近年来,高血压的患病率仍有所上升,尤其是在低收入以及中收入的国家。在我国,高血压患者的心血管病发病和死亡人数是最多的。高血压患者的疾病表征除血压升高,还会导致靶器官的器质性病变,带来一系列的心血管并发症,增加公共卫生服务的压力。当患者确认高血压后,一般会给予一定的药物治疗,将血压维持到正常范围。但是目前临床使用降压药在长期服用后可能会导致患者的耐受,同时也会给患者带来一系列的副作用,因此发现高血压新的治疗靶点以及针对新的靶点进行药物设计是目前研究的热点。前期研究发现JNC-440可作为桥联分子恢复高血压患者血管内皮的TRPV4-KCa2.3蛋白复合体的耦联,起到降压作用。本课题基于这个新的靶点以及新的干预策略,提出进一步的研究方向。针对JNC-440已存在的问题进行优化,包括一定的毒副作用,较差的溶解性等,以其为模板进行药物设计与优化。根据药物设计的原理,在合成得到相应的活性化合物之后,进行溶解度以及细胞水平的安全性、活性全面评价。（1）首先,测定活性化合物溶解度,得到与JNC-440相比溶解度提高的分子;（2）通过细胞实验筛选出安全性较高且不影响内皮细胞本身的功能的活性化合物,除此之外,该活性化合物还具有较高的药理活性,可以有效恢复复合体的耦联。在组织层面,通过Wire-Myography实验验证孵育活性化合物后可以有效恢复高血压小鼠受损的血管舒张功能。之后,通过肝微粒体体外代谢实验,进行活性化合物药物代谢动力学参数模拟,推测其半衰期以及平均驻留时间等,并排除活性化合物在啮齿动物与非啮齿动物之间代谢的差异。最后在动物水平上进行药理活性评价以及体内药物代谢动力学实验,观察其在动物体内代谢情况。在高血压小鼠中,记录初始血压后,给予不同剂量的活性化合物,发现其可以有效降低血压。同时进行体内药物代谢动力学实验,发现活性化合物比JNC-440半衰期有明显延长,且具有一定口服生物利用度及成药的可能性。最后进行活性化合物靶向肠系膜内皮细胞的验证,给药后取血管组织,发现给药后肠系膜内皮细胞上活性化合物含量较多且消除速率较慢。本文在原有的研究基础上,对发现的新的高血压治疗策略——增强TRPV4与KCa2.3耦联的桥式分子进行进一步的药物设计与优化,以期提高其成药性。通过对其溶解度、安全性以及活性等各方面的提高,最终得到优于JNC-440的活性化合物455。本文仅做了关于安全性以及活性的研究,而对于其毒副作用的评价并未涉及。本文发现了新的桥式分子455通过增强TRPV4与KCa2.3复合体的耦联,降低高血压小鼠的血压,并可持续降压8 h。455作为一种可以舒张小动脉血管的化合物,通过产生内皮诱导的超极化因子降低血压,其有望成为降压药物开发的新方向。