【摘 要】
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目前,高血压的患病率仍在上升。其发病机制复杂,原因不明朗,与多种因素相关。而高盐饮食作为高血压的一大诱因,不仅会导致水钠潴留,对肠道微生物也会产生影响。由细菌代谢产生的各类物质通过宿主肠道吸收进入循环,作用于各自的分子靶标影响到宿主的生物过程。这些代谢物对机体的作用取决于多种因素,例如受影响组织的类型,饮食环境和代谢产物的循环水平。但是,高盐饮食给肠道微生物带来的影响和变化是否对高血压的发生具有潜
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目前,高血压的患病率仍在上升。其发病机制复杂,原因不明朗,与多种因素相关。而高盐饮食作为高血压的一大诱因,不仅会导致水钠潴留,对肠道微生物也会产生影响。由细菌代谢产生的各类物质通过宿主肠道吸收进入循环,作用于各自的分子靶标影响到宿主的生物过程。这些代谢物对机体的作用取决于多种因素,例如受影响组织的类型,饮食环境和代谢产物的循环水平。但是,高盐饮食给肠道微生物带来的影响和变化是否对高血压的发生具有潜在的影响仍不清楚,具体的核心肠道菌更是几乎未被报道。因此,对高盐膳食-核心肠道微生物-高血压的互作关系进行深入探究具有重要的意义。课题组在前期构建了用8%高盐饲料诱导的高血压小鼠模型。通过非靶向代谢组学测序以及代谢物靶向验证,确定了一个在高盐饮食诱导的高血压小鼠血清中异常高表达的代谢物——α-脂霉素。本研究主要对α-脂霉素在体内的生物来源与代谢机制进行了探究。主要结果如下:1、本研究收集了正常人（n=18）和高血压患者（n=78）的血清样本,使用超高效液相色谱串联质谱仪测定了人类血清中α-脂霉素的浓度,发现高血压患者血清中的含量要显著高于正常人。并且高血压患者血清中α-脂霉素的浓度与患者24 h尿钠排泄量呈明显正相关。说明α-脂霉素在循环中的代谢水平受饮食盐摄入的调控,与盐敏感性高血压相关。2、α-脂霉素已被报道是金色链霉菌Tü117（Streptomyces aureofaciens Tü117,从土壤中分离）的次生代谢产物。本研究采集了小鼠和人类的粪便,使用PCR验证了S.aureofaciens Tü117在人类以及小鼠的肠道内存在天然定植。并且RT-PCR的结果表明高血压患者肠道内S.aureofaciens Tü117的丰度要明显多于正常人。3、本研究通过给小鼠灌胃移植S.aureofaciens Tü117菌株来探究其生物作用以及是否作为α-脂霉素的代谢来源。随着灌胃周期的推移,小鼠粪便里检测到S.aureofaciens Tü117的含量越来越高,血清中α-脂霉素的含量不断上升。灌胃期间每周给小鼠测量血压,到第五周时小鼠的收缩压上升18 mm Hg,舒张压上升13 mm Hg。之后在灌胃小鼠的饮用水中加入万古霉素来抑制S.aureofaciens Tü117在体内的繁殖,血压和血清中α-脂霉素的含量随之降低,停用抗生素后血压又逐渐恢复至下降前的水平。更重要的是,本研究在抗生素预处理小鼠以及无菌小鼠身上重复了相关实验,获得了一致的结果。这表明,肠道微生物S.aureofaciens Tü117是循环中α-脂霉素的代谢源头,并且能够诱导血压升高。4、本研究进一步探索了S.aureofaciens Tü117诱导血压上升的机制。通过Libdock虚拟对接,发现其代谢产物α-脂霉素对瞬时受体电位香草素4（TRPV4）结构连接域中的β-折叠表现出高亲和力,这提示了TRPV4可能是α-脂霉素调控血压和血管功能的潜在靶点。我们通过钙内流和膜片钳实验,验证了在体外孵育1μmol?L-1的α-脂霉素,可明显减弱细胞上由TRPV4特异性激动剂引起的钙离子流入和膜电位变化。TRPV4-/-小鼠经尾静脉注射α-脂霉素也无法引起在正常小鼠身上观察到的血压急性上升。这表明S.aureofaciens Tü117介导的血压升高现象是由其代谢产物α-脂霉素阻断了血管内皮TRPV4通道的开放,抑制了血管舒张实现的。
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