【摘 要】
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目的:胃癌作为中国发病率排名第三、致死率排名第二的恶性肿瘤,大多数胃癌患者在初次就诊时已为晚期,失去了手术机会,现有治疗手段虽可在一定程度上改善患者预后,但其总生存率仍然较低。因此,亟需寻找特异、敏感的生物标志物,以此对准确判断胃癌患者预后。神经酰胺合酶（CERS）家族是位于内质网中的一种参与代谢的跨膜蛋白,包括CERS1-CERS6共6个家族成员,主要参与鞘脂代谢进行神经酰胺合成,近年来的研究发
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目的:胃癌作为中国发病率排名第三、致死率排名第二的恶性肿瘤,大多数胃癌患者在初次就诊时已为晚期,失去了手术机会,现有治疗手段虽可在一定程度上改善患者预后,但其总生存率仍然较低。因此,亟需寻找特异、敏感的生物标志物,以此对准确判断胃癌患者预后。神经酰胺合酶（CERS）家族是位于内质网中的一种参与代谢的跨膜蛋白,包括CERS1-CERS6共6个家族成员,主要参与鞘脂代谢进行神经酰胺合成,近年来的研究发现,CERS家族在肿瘤发生发展中发挥着十分重要的作用。目前,CERS家族的各成员在不同癌种中的作用不同,各CERS家族成员在同一癌种中的作用也不尽相同。CERS家族在胃癌中的研究相对较少,且缺少大样本的预后分析。尽管既往研究表明CERS6可能促进胃癌的发生发展,但其他亚型在胃癌中的作用仍存在争议。因此,基于大样本的在线数据分析,明确CERS家族在胃癌中预后作用及关键分子作用机制具有重要意义。方法:1.利用NCBI的GEO数据库下载胃癌基因表达谱数据集GSE62254;2.运用COX单因素/多因素回归分析CERS家族表达与胃癌预后的关系;3.根据COX回归分析的结果绘制列线图并对其进行验证;4.利用单细胞聚类分析CERS家族在各细胞中的表达丰度;5.利用Estimate算法评估胃癌样本中的肿瘤纯度6.利用Si RNA转染技术对目的基因进行瞬时沉默;6.RT-PCR检测细胞内m RNA表达水平;7.Transwell检测细胞转移迁移能力;8.MTT检测细胞的增殖能力;9.粘附实验检测胃癌细胞粘附能力变化;10.应用单一样本基因集富集分析（ss GSEA）算法进行胃癌肿瘤微环境基质及免疫细胞浸润分数估计;11.应用加权基因共表达网络（WGCNA）鉴定与胃癌预后相关模块;12.应用基因本体论（GO）和京都基因组百科全书（KEGG）基因富集分析CERS2相关信号通路。结果:1.CER2和CERS5为胃癌患者的独立危险因素;2.以CERS2、CERS5的表达及T分期、N分期和M分期绘制的列线图可较好的预测胃癌患者的1年、3年及5年的生存率;3.单细胞聚类分析提示相较于CERS5,CERS2在上皮细胞和非上皮细胞中表达丰度较高,且在恶性上皮细胞中表达更高;4.Estimate及相关性分析提示;低免疫、低基质肿瘤细胞中CERS5表达更高,高免疫、高基质肿瘤细胞中CERS2和CERS6表达更高。5.细胞实验验证,CERS2的表达可促进胃癌细胞的增殖转移;6.利用ss GSEA构建CERS家族富集评分,且评分越高,预后越差;7.WGCNA鉴定出胃癌相关的10个模块,包含CERS2的蓝绿模块与胃癌预后,腹膜转移关系最密切;8.CERS2可能通过PI3K/AKT通路、黏着斑及细胞外基质受体相互作用通路参与胃癌细胞的增殖转移过程。结论:1.CERS2和CERS5是胃癌的独立危险因素;2.CERS2可能通过PI3K/AKT通路、黏着斑及细胞外基质受体相互作用通路参与胃癌细胞的增殖转移过程;3.CERS2可作为胃癌的诊断预测潜在标志物。
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