研究背景根据国际癌症研究机构最新发布数据显示,2020年全球约60.4万食管癌新发病例和54.4万死亡病例,中国新发及死亡病例分别占54.1%、56%,均排名世界第一。根据国家癌症中心2019年数据显示食管癌发病在我国排名第六,致死率排名第四。我国的食管癌病例以鳞状细胞癌居多,手术作为食管癌的主要根治方式,由于术后复发转移率较高,大多患者需在手术后进行辅助放化疗,但由于放化疗引起的细胞毒性,常发生较多的不良反应,且随着治疗方式的叠加会使不良反应程度加剧。本研究围绕食管癌患者在手术及放化疗治疗完成控制肿瘤进程后,中医药在改善术后并发症及放化疗后不良反应发生率及程度、提高患者的生活质量、稳定瘤体、降低复发转移率以延长生存期等方面可以起到何种作用展开研究。研究目的中医药干预治疗作为肿瘤的重要治疗手段之一,既往研究显示在食管癌术后联合中医药治疗可减轻术后并发症带来的不适症状,降低术后局部区域复发转移率,并且在放化疗阶段同时应用中药或放化疗后联合中药治疗,可以提高放化疗的疗效,减少不良反应的发生,使患者获得更有效的生存获益。芪术郁灵汤是中国中医科学院广安门医院肿瘤科治疗食管癌的经验方,通过对前期研究的总结,表明早期可减轻围手术其不适症状、加快患者康复,促进患者早期进食功能及胃肠功能恢复;术后可降低复发转移发生率;术后辅助治疗期间可增强放化疗疗效,减轻放化疗毒性引起的不良反应,改善患者不适症状,提高生活质量。本研究在前期研究的基础上,对食管癌术后且已完成放化疗的患者予以芪术郁灵汤为核心处方进行加减治疗,旨在探讨中医药治疗对食管癌术后放化疗后患者生活质量及生存期作用。研究方法本试验采用回顾性研究和前瞻性研究方法,1.回顾性研究方法:通过电话回访既往5年就诊于中国中医科学院广安门医院肿瘤科并接受以芪术郁灵汤为核心处方的加减治疗时间大于3个月的食管癌术后及放化疗后并已出现复发转移患者,统计分析无病生存期时间与患者各项临床资料间的关系。2.前瞻性研究方法:根据纳排标准在中国中医科学院广安门医院肿瘤门诊就诊的患者中筛选食管癌术后且已结束放化疗等西医治疗的病例,收集术前1周的血常规及生化指标,根据芪术郁灵汤为核心处方进行辨证及辨症加减治疗,每1～2月在门诊复诊调整处方,需连续使用中药汤剂治疗≥3个月,分别在入组及疾病出现进展或观察截止时填写调查问卷,统计分析无病生存时间,通过自身前后对照分析治疗前后患者的生活质量变化。根据回顾性研究的中位无病生存期将出现进展患者分为优势组和非优势组,比较分析预后营养指数（PNI=ALB+TLR*5）、免疫相关指标外周血外周血炎性指标（LMR:淋巴细胞与单核细胞比值、LNR:淋巴细胞与中性粒细胞比）与预后的相关性。研究结果1.前瞻性研究1.1临床资料本研究共入组55例食管癌术后放化疗后病例。入组病例中男性47例,占85.45%,女性8例,占14.55%,男性与女性之为5.875:1。年龄分布在45～70之间,平均年龄为59.62±5.36岁,中位年龄为58岁,年龄＜55岁者有7例（14.5%）,55～65岁者有37例（75.5%）,＞65岁者有11例（20.9%）。病变位于胸下段者最多,有19例,占34.5%,病变位于胸中段者16例,占29.1%,其次是胸上段、多段和颈段,各有10例、8例、2例,分别占比为18.2%、14.5%、3.6%。临床分期中Ⅱ期19例,占34.5%,ⅢA期8例,占14.5%,ⅢB期22例,占40.0%,Ⅳ期6例,占10.9%。病理类型中鳞癌最多有53例,占96.4%,腺鳞癌和鳞癌各有1例,各占1.8%。病理分化程度中,中分化最多有23例,占41.8%,其次分别为低分化14例,占25.5%,中低分化10例,占18.2%,中高分化7例,占12.7%,高分化1例,占1.8%。55例均为术后接受辅助治疗患者,其中术后放化疗患者有35例,占63.6%,术后接受过化疗的有43例,占78.2%,其中单纯化疗有8例,术后接受过放疗的有45例,占81.8%,其中单纯放化有10例。1.2中医证候食管癌术后放化疗后患者的中医证型分布如下,痰气交阻证患者占比最多,有29例（52.7%）,其次是津亏热结证有10例（18.2%）,瘀血内结证有9例（16.4%）,气微阳虚证患者最少,有7例（12.7%）。1.3生存评价生存期评价是判定恶性肿瘤患者是否从治疗中获益的主要疗效评价手段。本研究使用无病生存期（DFS）进行评价,DFS定义为患者行食管癌根治性手术后且初次使用中医药治疗至第一次发生肿瘤进展和/或任何原因死亡的时间。在前瞻性研究部分,55例患者随访至截止时间2022年3月1日,DFS范围在3～92个月,1年DFS率为85.45%,2年DFS率为47.27%,3年DFS率为27.27%,中位DFS为43.00±7.59个月（95%CI为28.13～57.87）。Ⅱ期中位DFS为57.81±9.37个月,1年、2年DFS率分别为89.5%、63.2%;ⅢA 期,中位 DFS 为 51.40±9.98 个月,1 年、2 年 DFS 率分别为 87.5%、50.0%;ⅢB期中位DFS为45.86±9.87个月,1年、2年DFS率分别为72.7%、36.4%;Ⅳ期DFS为15.80±3.60个月,1年、2年DFS率分别为66.7%、16.7%。单因素分析结果显示年龄、病变部位、临床分期、分化程度、接受西医治疗方式、吞咽困难等级评分水平、KPS 评分水平是影响 DFS 的相关因素（P=0.037、0.02、0.019、0.001、0.028、0.00、0.02）。COX多因素分析显示临床分期、吞咽困难分级、KPS评分（P=0.047、0.019、0.001）是影响食管癌术后放化疗后患者预后的独立危险因素。上述相关同预后相关的影响因素与既往研究相似,对比既往食管癌术后放化后未进行中医药治疗的研究中患者的DFS或1年DFS率等生存期相关数据,芪术郁灵汤有一定延长DFS的优势。1.4生活质量评价将入组患者未出现疾病患者经治疗后在吞咽困难、反流、言语、躯体功能、社会功能、总体健康水平、疲乏方面改善明显,评分变化具有统计学意义（P＜0.05）,在进食、情绪功能、失眠、食欲、疼痛维度有所改善,差异无统计学意义（P＞0.05）。对于出现疾病进展患者,经过中药治疗反流症状得到改善（P＜0.05）,在吞咽困难、言语、认知功能、社会功能维度有所改善,差异无统计学意义（P＞0.05）,其他症状评分无明显变化,差异无统计学意义。2.回顾性研究回顾性研究共纳入123例食管癌术后放化疗后患者的DFS范围在3～108个月,中位 DFS 为31.00±0.911 个月,1 年、2 年、3 年 DFS 率分别为 82.93%、66.67%、34.15%。入组病例中男性89例,占72.36%,女性34例,占27.64%,男性与女性之为2.62:1。年龄分布在45～70之间,平均年龄为57.37±6.46岁,中位年龄为58岁,年龄＜55岁者有 23 例（18.7%）,55～65 岁者有 81 例（65.9%）,＞19 岁者有 19 例（15.4%）。术前患者的PNI指数越高（P=0.013）,中药干预治疗可能获得更有益的生存时间。研究结论（1）食管癌术后放化疗后采用芪术郁灵汤具有延长术后放化疗后食管癌患者DFS的作用,且临床分期Ⅱ期、KPS评分高、吞咽困难等级评分低的患者接受中医药治疗后预后相对较好。（2）根据富集策略分析,食管癌患者手术前PNI＞37.1且数值越高,中药干预治疗可能获得更有益的生存时间。（3）通过辨病—辨证—辨症相结合对食管癌术后放化疗后患者进行芪术郁灵汤加减治疗,可以改善未出现疾病进展患者生活质量,维持疾病进展患者的生活质量在相对稳定的水平。