【摘 要】
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目的:两粤黄檀（Dalbergia benthamii Prain）为广西壮族特色药材,民间常用于治疗跌打损伤、筋骨疼痛和气滞血瘀所致月经不调等症。本课题组从其乙酸乙酯部位中首次分离鉴定一活性成分土甘草A,其母体为吡喃香豆素类结构。这类化合物多来源于天然植物,普遍具有良好的抗氧化、抗肿瘤、抗炎活性等,开发应用潜力巨大。但由于其天然植物资源有限、提取和合成过程复杂,产率较低,吡喃香豆素类骨架的多样性
【基金项目】
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广西自然科学基金面上项目（2017GXNSFAA198171,2018GXNSFAA281189）； 广西一流学科建设项目（2018XK048）；
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目的:两粤黄檀（Dalbergia benthamii Prain）为广西壮族特色药材,民间常用于治疗跌打损伤、筋骨疼痛和气滞血瘀所致月经不调等症。本课题组从其乙酸乙酯部位中首次分离鉴定一活性成分土甘草A,其母体为吡喃香豆素类结构。这类化合物多来源于天然植物,普遍具有良好的抗氧化、抗肿瘤、抗炎活性等,开发应用潜力巨大。但由于其天然植物资源有限、提取和合成过程复杂,产率较低,吡喃香豆素类骨架的多样性以及构效关系研究受到一定的限制。因此,寻找一种吡喃香豆素骨架的构建方法并进一步扩大吡喃香豆素化合物的种类势在必行。方法:本论文共分三个部分完成:（1）土甘草A的全合成工艺研究:以2,4,6,-三羟基苯甲酸甲酯和3,3-二甲基丙烯酸为原料,经PPA关环、磺酰化、甲基化、还原、脱水、脱保护基、迪克曼（Dickman）酯缩合反应,共7步反应完成土甘草A的全合成,初步建立吡喃香豆素骨架合成方法。（2）土甘草A类似物的合成:以土甘草A的吡喃香豆素骨架为模板,首先采用先构建吡喃环后合成香豆素环的合成策略,以2,4,6,-三羟基苯乙酮或2,4,6,-三羟基苯甲酸甲酯、3,3-二甲基丙烯酸为起始原料,通过PPA关环,Dickman酯缩合,还原反应,经3步反应获得两种结构类型的土甘草A类似物（6,7-吡喃香豆素以及4,5-吡喃香豆素）;随后采用先构建香豆素环后合成吡喃环的策略,直接以一些取代羟基香豆素为原料,或者通过Perkin反应合成系列羟基香豆素衍生物后,经亲核取代,Claisen重排反应,2步反应得到角型土甘草A类似物（7,8-吡喃香豆素）。（3）生物活性研究:采用DPPH˙自由基、ABTS+˙自由基体系评价土甘草A及其类似物的抗氧化活性,并采用MTS法对其抗肿瘤活性进行体外筛选。结果:本课题完成了土甘草A（1）的全合成,发展了醋酸酐/三乙胺体系的Dickman缩合反应环合形成香豆素环的方法,初步构建了吡喃香豆素骨架,并获得了一种3-（4-甲基苯基）取代的土甘草A类似物（1c）。在此基础上,获得三种骨架类型的土甘草A类似物,包括直线型3-芳基-6,7-吡喃香豆素（23a-23k和24a-24k）、新骨架类型3-芳基-4,5-吡喃香豆素（26a-26l和27a-27l）、角型7,8-吡喃香豆素（33a-33d）、角型3-芳基-7,8-吡喃香豆素（39a-39j）。其中,3-芳基-4,5-吡喃香豆素是一类未见文献报道的新型吡喃香豆素类骨架。化合物结构均通过核磁共振谱（氢谱、碳谱）、高分辨质谱或X-射线单晶衍射等鉴定为目标产物。药理实验结果表明:部分目标化合物（24a、24b、24c、24e、24g、27c）表现出较阳性对照BHT更强的抗氧化活性,为潜在的抗氧化剂,具备开发应用研究的潜在价值。另外,化合物24k对HL-60、Hep G2、He La、MCF-7细胞均显示出最佳的抗肿瘤活性,与阳性对照顺铂相当,化合物23k、24e、24f、24h对上述细胞株均具显著的抑制增殖活性,特别是对于MCF-7细胞,优于阳性对照顺铂,且毒性比顺铂小,因此,这些化合物具开发成为高效低毒抗肿瘤先导化合物的可能。结论:（1）本课题建立了一种普适性好、高效经济构建吡喃香豆素骨架的方法,不仅可实现土甘草A的全合成,还可实现其类似物的合成。（2）合成了65个新型土甘草A类似物,60个化合物未见文献报道,合成了一种新型吡喃香豆素骨架,进一步丰富了吡喃香豆素化合物库的总类。（3）发现部分土甘草A类似物具有显著的抗氧化及抗肿瘤活性,对后续构效关系和药理机制探索具有学术上的参考意义和启示作用。
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