【摘 要】
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背景:食管癌（Esophageal carcer,EC）是一种威胁公共健康的重要疾病。据全球最新癌症数据显示食管癌发病率位居常见恶性肿瘤的第7位,而死亡率居第6位。食管癌发病率呈现出明显的地域聚集性,东亚地区是食管癌的好发地带,尤以我国为著。我国食管癌的发病率在大陆地区居第6位,病死率居第4位。食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）是我国食
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背景:食管癌（Esophageal carcer,EC）是一种威胁公共健康的重要疾病。据全球最新癌症数据显示食管癌发病率位居常见恶性肿瘤的第7位,而死亡率居第6位。食管癌发病率呈现出明显的地域聚集性,东亚地区是食管癌的好发地带,尤以我国为著。我国食管癌的发病率在大陆地区居第6位,病死率居第4位。食管鳞状细胞癌（Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）是我国食管癌最主要的组织学亚型,大约占所有食管癌的90%以上。目前为止,促使ESCC发生、发展的具体分子机制尚不清楚,探索具有侵袭性生物学行为的分子标志物,为ESCC寻找新的可能的治疗靶点和提供预后价值的指标意义重大。缺氧是包括ESCC在内的许多肿瘤的一个特征,缺氧诱导因子（Hypoxia inducible factor,HIF）在调节肿瘤细胞适应缺氧环境,并存活、增殖、及转移过程中起着至关重要的作用。脯氨酸羟化酶2（Prolyl hydroxylase domain-2,PHD2）通过氧依赖性途径催化降解HIF,从而影响其转录活性,因此PHD2蛋白活性的改变是调控肿瘤细胞适应缺氧环境的关键因素。虽然有充分的证据表明HIF与ESCC的形成、转移和不良预后呈正相关,但关于PHD2在ESCC发生、发展中的作用尚不清楚。目的:通过评估食管鳞状细胞癌组织中PHD2蛋白的表达水平,分析其表达情况与患者临床病理参数及预后的相关性,探讨PHD2在食管鳞状细胞癌发生、发展中的作用及可能的机制。方法:1.收集入组的160例食管鳞状细胞癌根治标本为实验组,同期86例癌旁非肿瘤组织为对照组。2.应用组织芯片技术和免疫组织化学En Vision法对ESCC组织及癌旁组织进行染色,观察染色结果。3.由两名具有高级职称的病理诊断医师,在不了解患者临床病理特征的情况下分别独立的进行阅片。根据评分标准将PHD2蛋白表达情况分为低表达组和高表达组。4.应用统计学软件分析PHD2蛋白在ESCC与癌旁组织中的表达差异及与患者临床病理特征和预后之间的关系。结果:1.观察PHD2蛋白表达情况,结果显示160例食管鳞状细胞癌组织中,其中56例为低表达,104例为高表达,PHD2在癌组织中的高表达率为65.0%（104/160）,86例癌旁非肿瘤组织中,52例为低表达,34例为高表达,PHD2在癌旁非肿瘤组织中的高表达率为39.5%（34/86）,组间差异具有统计学意义（P＜0.001）。2.PHD2蛋白表达情况与食管鳞状细胞癌的组织学分化程度（P=0.020）、肿瘤浸润深度（P=0.009）、有无淋巴结转移（P=0.039）及临床肿瘤分期（P=0.009）密切相关,与患者性别（P=0.068）、年龄（岁）（P=0.211）、肿瘤大小（cm）（P=0.242）、肉眼类型（P=0.874）、以及肿瘤部位（P=0.524）均无关。3.Spearman等级相关分析显示,在食管鳞状细胞癌中PHD2蛋白和Cyclin D1蛋白的表达呈正相关（r=0.188,P＜0.05）,且在ESCC患者PHD2蛋白表达的Logistic回归模型中多因素分析显示,Cyclin D1蛋白的表达是PHD2蛋白表达的独立预测因子（OR=0.464,95%CI=0.225-0.957,P=0.038）。4.Kaplan-Meier生存分析和Cox回归模型分析结果显示:在食管鳞状细胞癌中PHD2蛋白高表达组患者的预后较PHD2低表达组的更差（P＜0.05）,进一步亚组分析显示,PHD2和Cyclin D1蛋白均高表达的患者有最差的总生存期（P＜0.05）,Cox危险比例模型多因素分析表明,PHD2蛋白高表达是ESCC患者独立的预后危险因素（HR=0.502,95%CI=0.259-0.973,P=0.041）。结论:1.PHD2蛋白在食管鳞状细胞癌中的表达水平相较于癌旁非肿瘤组织明显上调,且PHD2蛋白表达水平与食管鳞状细胞癌组织学分化程度、肿瘤浸润深度、有无淋巴结转移及临床肿瘤分期密切相关,提示PHD2蛋白在ESCC恶性进展过程中发挥作用,为今后进一步研究ESCC发生、发展机制提供一定实验依据。2.在食管鳞状细胞癌组织中PHD2和Cyclin D1的表达呈正相关,且Cyclin D1蛋白的表达是PHD2表达的独立预测因子,提示两者在ESCC发生、发展过程中具有协同作用。3.PHD2蛋白高表达的ESCC患者具有更差的预后,且PHD2是ESCC患者预后的独立危险因素。此外,PHD2和Cyclin D1蛋白的共同高表达,可进一步为临床提供有价值的预后信息。
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