【摘 要】
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目的:探究先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（Congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH）患者基因型、临床表型和生精效果的关系,分析携带FGFR1突变的患者生精疗效,探究FGFR1基因突变对于精原细胞功能的影响。方法:通过定制基因的二代测序（next-generation sequencing,NGS）明确CHH患者携带的突变基因,收集患者的临床资料和
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目的:探究先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（Congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH）患者基因型、临床表型和生精效果的关系,分析携带FGFR1突变的患者生精疗效,探究FGFR1基因突变对于精原细胞功能的影响。方法:通过定制基因的二代测序（next-generation sequencing,NGS）明确CHH患者携带的突变基因,收集患者的临床资料和实验室检查,比较携带不同突变患者的生精疗效差异,通过慢病毒转染构建稳定敲低FGFR1的精原细胞系,用转录组学测序、划痕实验以及CCK-8增殖能力检测,探究FGFR1基因缺陷对细胞功能的影响。结果:（1）第一部分研究对158例CHH患者进行NGS;发现 53.16%CHH 患者携带突变基因;FGFR1（15.19%）、PROKR2（10.13%）和 ANOS1（6.96%）是CHH患者最常见的突变基因;FGFR1基因突变的患者隐睾发生率为43.75%;携带基因突变的CHH患者,尤其是携带P/LP（Pathogenic/Likely Pathogenic）变异的患者基线睾丸体积更小,精子初现中位时间更长。（2）第二部分研究纳入了 14例携带FGFR1基因突变和25例无突变并进行生精治疗的患者进行分析,两组隐睾发生率分别为50.00%（7/14）和12.00%（3/25）（p=0.019）,基线睾丸体积分别为1.60（0.50~2.00）mL和2.00（1.75~4.00）mL（p=0.033）,两组12个月的累计生精成功率分别为35.71%和68.75%（p=0.047）;FGFR1基因突变组精子发生的中位时间长于突变阴性组（16 vs.10月）。（3）第三部分通过构建慢病毒包装的shRNA对小鼠精原细胞进行了 FGFR1敲低,RT-qPCR（quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction）和Westernblot的验证敲低效率,发现和空载组比较,转录和翻译水平FGFR1表达均有降低;转录组学测序分析发现了 1522个差异基因;划痕实验和CCK-8增殖能力检测结果显示,FGFR1敲低的GC-1 spg细胞系,迁移能力和增殖能力均较空载组降低。结论:携带突变的患者,尤其是携带P/LP基因突变的患者,生殖表型损害更为严重,促生精治疗的时间也更长;FGFR1基因突变患者隐睾患病率较高,睾丸体积较小,FGFR1基因突变患者生精治疗需要更长时间,1年的累积生精成功率低于无突变组;FGFR1基因突变导致精原细胞的功能障碍,基因表达模式发生改变,该发现为进一步治疗FGFR1基因突变导致的睾丸损伤提供了补救靶点。
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