目的:米托蒽醌(mitoxantrone,MIT)是一种蒽环类抗生素,于1979年首先由美国的Murdock和Leberle实验室合成,目前已获得美国FDA和欧盟的共同批准,可用于治疗急性非淋巴细胞白血病、前列腺癌、恶性淋巴瘤及乳腺癌等。MIT于1991年在我国上市。目前市场上提供的有注射用盐酸米托蒽醌、盐酸米托蒽醌注射液等。然而米托蒽醌在应用中存在某些较严重的不良反应,如心脏毒性、骨髓抑制和继发性髓性白血病,这大大限制了它的应用。　　 脂质体(Liposomes)是将药物包封于类脂质双分子层中而形成的微型囊泡体,由于其可以定向释放药物,所以属于靶向给药系统(Targetingdrug delivery system)的一种新剂型。其进入人体后主要被网状内皮系统吞噬,从而改变被包封药物的体内分布,使药物主要在肝、脾、肺和骨骼等组织器官中积蓄,从而提高药物的治疗指数,减少药物的治疗剂量,降低药物的毒性。　　 基于以上考虑,本研究以金属离子梯度法为载药动力制备MIT脂质体,以期使其达到靶向、增效、减毒的作用。　　 方法:在预试验的基础上初步确定米托蒽醌脂质体的制备方法:首先制备以铜离子为内相的空白脂质体,然后通过柱透析法置换外相溶液,最后将药物与空白脂质体溶液混合孵育,得到米托蒽醌脂质体。　　 以包封率为指标,通过单因素试验和正交试验设计优化脂质体的处方工艺,考察了不同内相溶液、药物与磷脂质量比、孵育温度、孵育时间等对脂质体的影响,最终确定米托蒽醌脂质体的最佳处方。　　 对制备得到的米托蒽醌脂质体进行了质量研究,主要包括其外观、pH值、渗透压、粒径分布、包封率、体外释放率、溶血卵磷脂、含量、有关物质等指标的测定。并且进行了米托蒽醌脂质体的影响因素试验和六个月长期稳定性试验。　　 选用KM小鼠作为动物模型,采用高效液相色谱法分别对米托蒽醌溶液和脂质体进行体内药代动力学研究。液相条件:色谱柱:Diamonsil C18,250×4.6 mm,5μm；预柱:EasyGuard C18,10×4.0 mm；乙腈:庚烷磺酸钠缓冲液(含有6.0 g/L庚烷磺酸钠,9.0 ml/L冰醋酸的水溶液)30:70为流动相；紫外检测器波长为650 nm；柱温:25℃；检测器温度:40℃；流速:1 ml/min；进样量为20μl。采用DAS2.0软件进行结果处理,计算小鼠体内各种药动学参数,进行靶向性评价。　　 选用小鼠L1210腹水瘤模型考察游离米托蒽醌溶液和米托蒽醌脂质体的抗肿瘤疗效。将BDF1小鼠腹腔接种L1210肿瘤细胞,24小时后尾静脉注射给药。考察小鼠存活和体重变化情况,以动物平均生存时间(MeanSurvival Time)、中位生存时间(Median Survival Time,MST)和生命延长率(ILS)来评价药物的治疗效果；以动物体重的降低来评价药物的毒性。　　 结果:使用铜离子梯度法制备的米托蒽醌脂质体具有较高的包封率(>95％),且重现性良好。通过试验设计确定的最佳处方工艺为:氢化大豆卵磷脂200mg,胆固醇66mg,米托蒽醌20mg,0.3 mol/L硫酸铜三乙胺溶液为内相,孵育温度60℃,孵育时间30分钟。　　 质量研究结果显示:三批米托蒽醌脂质体的平均检测结果如下:pH值为7.48；渗透压为309 mOsmol/Kg；平均粒径为99.98nm；包封率为95.25％；8小时体外释放率为29.4％；溶血卵磷脂小于1.0 mg/ml；标示含量100.6％；单个最大杂质0.38％,总杂质0.74％。　　 稳定性结果显示:脂质体在25℃条件下贮存10天,出现明显的浑浊沉淀；在4℃条件下贮存6个月,外观性状良好,粒度、包封率、溶血磷脂、含量没有明显变化,有关物质略有增加,但都在限度内。说明脂质体在冷藏条件下保存时稳定性较好。　　 药动学实验表明:米托蒽醌游离药物溶液和脂质体的血浆药代动力学存在显著差异,游离药物组的消除半衰期小于30分钟,脂质体组的消除半衰期为69小时,说明制成脂质体后米托蒽醌在小鼠体内的循环时间大大延长。脂质体组AUC为728.715μg·h·ml-1,游离药物组AUC为0.364μg·h·ml-1,说明药物制成脂质体后,有利于提高药物疗效。　　 药效学实验结果表明:与空白对照组相比,游离药物组和脂质体组均显著延长了荷瘤鼠的生存时间(p<0.01),且游离药物组较脂质体组延长的时间更长,药效更好。但是在体重下降的比较中可见,游离药物组的动物体重下降较脂质体组大,这表明了米托蒽醌脂质体具有减毒作用。　　 结论:以氢化大豆卵磷脂、胆固醇为主要材料,采用铜离子梯度法制备而成的米托蒽醌脂质体包封率高,稳定性好,还可以降低药物的毒副作用。