强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是累及中轴关节和肌腱韧带骨附着点的慢性炎症性疾病。大量证据表明强直性脊柱炎本质上是一个遗传性疾病。然而,AS并不遵循典型的孟德尔式遗传规律,其遗传易感性可能由多个外显率不同的基因所决定,并受环境因素的影响。尽管进行了大量的研究,但AS发病的遗传学机制至今尚未阐明。1994年,Rubin首次首次对15个AS家系进行MHC区域的连锁分析并证实MHC区域内含有AS的主要致病基因。此后多个全基因组连锁分析定位了MHC区域以及非MHC区域多个可能存在AS易感基因的连锁位点。然而,至今为止,HLA-B27是唯一被确认的AS的易感基因。目前对AS易感基因的研究分为连锁与关联两部分。非参数连锁分析产生大量的候选基因。而针对这些候选基因进行的大部分关联研究的结果是互相矛盾的,或难以重复的。这种研究结果的不一致可能是各研究对象的遗传背景不同所致。这对AS遗传流行病学的研究带来极大的困难。本文旨在通过家系调查,研究可能的遗传风险因素。同时,采用循证医学方法,利用电子数据库信息,寻找MHC区域内HLA-B27以外的易感基因。　　 第一部分强直性脊柱炎家系收集,遗传流行病学调查　　 强直性脊柱炎是一种遗传性疾病,家系标本的收集是进一步进行遗传学研究的基础。同时,对家系的流行病学调查有利于更好的理解疾病的遗传模式以及可能的风险因素。　　 目的：建立强直性脊柱炎家系的遗传资源库,对收集家系的遗传流行病学特征进行初步分析。　　 方法：首先,依托中山三院风湿科的临床资源,采用Epi info2002建立AS的资源库。其次对收集到的45个家系,214例AS或未分化脊柱关节病患者,总计842人进行初步的遗传流行病学调查。　　 结果：45个先证者中,男女性别比为37:8。先证者的一级、二级、三级亲属患病率分别为32％、22％、11％。受累亲代的性别对子代发病无影响,各级亲属发病风险与性别无关。子代胎次与患病风险无明显关联。一级亲属B27阳性率为各级亲属调查发现,其B27阳性率为42％,B27阳性发病者为67％；二级亲属B27阳性率为39％,发病者为57％；三级亲属中B27阳性率为16％,发病者为58％。　　 结论：强直性脊柱炎有家系聚集现象,先证者三级亲属发病率分别为32％,22％,11％。受累亲代性别对子代发病无影响。家系成员发病率与性别无关。子代受累胎次与患病风险无关。　　 第二部分 Meta分析寻找MHC区域及非MHC区域AS易感基因　　 强直性脊柱炎是一个遗传性疾病,除HLA-B27外,MHC区域以及非MHC区域内还存在其他易感基因。然而,相关候选基因的关联研究大多数是互相矛盾的,且HLA基因的高度连锁也给寻找易感基因带来了困难。Meta分析可增大样本量和功效,发现假阴性结果,近年来被逐渐应用于基因多态性的关联研究。　　 目的：寻找MHC区域及非MHC区域非B27易感基因　　 方法：PUBMED文献检索有关HLA-B,HLA-DR,MICA,LMP及TNFα多态性以及非MHC区域候选基因与AS易感性的病例对照研究。采用直接计数法计算多态位点的定位基因频率。比较各多态位点定位基因频率、基因型频率以及表型频率,并进行一致性检验,评价文献质量,评价有无选择偏倚及发病偏倚。如无异质性,采用固定效应模型合并效应量。如有异质性存在,采用随机效应模型并采用亚组分析,敏感性评估等方法寻找异质性来源。　　 结果：HLA-B基因中,B60/61/40是AS的易感基因,未发现B38与AS发病有关。HLA-DR基因座中,DR1导致患病风险增加,是AS的易感基因之一。DR9与AS呈负相关,可能是AS的保护因素。未发现DR4,DR8与AS发病有关。TNF-308A等位基因频率与AS呈负相关。TNF-238 A/A+A/G基因型与AS呈正相关。没有发现MICA,LMP2,LMP7多态性与AS相关。非MHC基因中,PD-1,CY2D6提示可能与AS发病有关,但需要进一步扩大样本量及补充不同人种数据支持。没有发现TGF,ANKH,TLR4等基因与AS易感性有关。　　 结论：MHC区域内存在B27以外的其他易感基因。HLA-DR1,B60TNF-238A/A+A/G与AS易感性正相关。DR9,TNF-308 A频率与AS易感性负相关。非MHC区域内,CYP2D6B纯合子及PD-1可能与AS易感性有关,但大多数研究功效偏低,还需要进一步扩大样本证实。