【摘 要】
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目的乳腺癌严重危害女性健康,其分子机制尚不清楚。非编码RNA在恶性肿瘤发生发展中的作用日益凸显,基因间长链非编码RNA(linc RNA)是这一领域内继micro RNA之后新的研究热点
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目的乳腺癌严重危害女性健康,其分子机制尚不清楚。非编码RNA在恶性肿瘤发生发展中的作用日益凸显,基因间长链非编码RNA(linc RNA)是这一领域内继micro RNA之后新的研究热点。全基因组关联研究提示linc RNA可能与多种肿瘤发病风险的存在关联。本研究选取肿瘤相关linc RNA的序列SNP,通过大样本病例对照研究,检测这类SNP的基因型频率在乳腺癌患者和正常人群的分布,从总体上揭示linc RNA序列SNP与乳腺癌发病和预后的关联。方法本研究运用大样本的病例对照研究方法,选取天津医科大学肿瘤医院2006-2009年乳腺癌新发病例1484例,全部病例经病理诊断且随访超过5年,从社区乳腺癌筛查人群选取1678例对照。通过Taqman探针技术对6个linc RNA(HOTAIR、MALAT1、ANRIL、H19、HOTTIP、HULC)的17个SNP位点进行基因型检测,统计不同基因型在乳腺癌患者和正常人群的频率分布差异,分析linc RNA序列SNP与乳腺癌易感性的关联。此外,通过问卷调查获得各种环境危险因素的分布,分层分析不同环境因素水平下基因型与乳腺癌易感性的关联。此后,根据乳腺癌患者的临床特征和随访信息,应用生存分析方法分析linc RNA序列SNP与乳腺癌预后的关联。结果1.病例对照关联分析发现H19序列SNP(rs2071095)与乳腺癌易感性相关,与CC基因型相比,AA基因型能够降低乳腺癌发病风险(OR=0.64;95%CI:0.49-0.83)。ANRIL序列SNP(rs2151280)与乳腺癌易感性相关,与AA基因型相比,GG基因型能够增加乳腺癌发病风险(OR=1.29;95%CI:1.02-1.63)。2.病例对照的分层分析发现:在≤50岁年龄组、BMI<24 kg/m~2组、绝经组、曾经口服过避孕药和无良性疾病史组,与AA基因型相比,ANRIL(rs2151280)GG基因型能够增加乳腺癌发病风险,其OR及95%CI分别为1.56(1.13-2.16)、1.58(1.07-2.35)、1.40(1.02-1.94)、2.21(1.22-4.00)和1.32(1.03-1.70);在未绝经组、从未口服过避孕药组、不吸烟组、无乳腺良性疾病史组和无肿瘤家族史组,与CC基因型相比,H19(rs2071095)AA基因型能够降低乳腺癌发病风险,其OR及95%CI分别为0.55(0.38-0.81)、0.66(0.49-0.88)、0.63(0.49-0.82)、0.65(0.48-0.86)和0.56(0.41-0.77)。3.本研究未发现与乳腺癌预后有统计学关联的linc RNA序列SNP。而在与乳腺癌临床特征相关分析发现,与CC基因型相比,H19(rs2071095)AA基因型乳腺癌发病年龄更易早于50岁(OR=1.49;95%CI:1.00-2.22);与AA基因型相比,ANRIL(rs2151280)GG基因型更易得早期癌(OR=1.57;95%CI:1.07-2.29)。结论1、本研究发现linc RNA H19和ANRIL序列SNP与乳腺癌的发病风险相关,可以作为乳腺癌易感性的潜在分子标志物。尽管本研究纳入的乳腺癌病例全部完成5年随访,但由于乳腺癌预后较好,死亡病例不足10%,本研究未能发现linc RNA序列SNP与乳腺癌预后的关联,需要进一步延长随访时间,以获得更可靠的结果。
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