【摘 要】
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骨质疏松症的特点是骨量减少,骨组织结构被破坏,以致骨结构强度降低、骨骼脆性加剧及骨折概率增加。同时骨质疏松引起的疼痛是与神经系相关的最易发生的慢性疼痛之一。引发骨
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骨质疏松症的特点是骨量减少,骨组织结构被破坏,以致骨结构强度降低、骨骼脆性加剧及骨折概率增加。同时骨质疏松引起的疼痛是与神经系相关的最易发生的慢性疼痛之一。引发骨质疏松及疼痛的原因可解释为骨重塑的动态平衡被破坏,破骨细胞异常活化后使其骨吸收速率加快,急剧侵蚀旧骨。这一过程中释放出过多的H+酸化骨微环境并激活两类痛觉感受器TRPV1和ASIC-3,通过背根神经节(DRG)传递疼痛信号到脑部引起疼痛感觉。当今临床上治疗骨质疏松的大部分畅销药物都是通过抑制破骨细胞活性来实现治疗,骨重塑平衡中另一重要环节——成骨细胞的骨形成作用却未被充分考虑,骨质疏松引起的疼痛也得不到缓解甚至还存在很多副作用。GPR35在免疫系统、骨骼系统、背根神经节等表达水平较高,也被报道可以通过TRPV1介导炎症酸性环境引起的疼痛。我们猜测GPR35可能对骨重塑及骨质疏松所引起的疼痛具有重要调控作用。本研究中我们发现,在体外研究中通过激动剂激活GPR35可以抑制体外破骨细胞分化和促进成骨细胞的分化。GPR35缺失对破骨细胞前体细胞增殖无明显影响,却能增强破骨细胞分化、延长成熟破骨细胞存活时间、促进破骨细胞封闭圈形成和融合、加剧骨吸收速率以及抑制间充质干细胞增殖、成骨细胞的分化、矿化能力。体内研究证明敲除GPR35引起破骨细胞活性上升,体内成骨细胞数目、活性及骨生成速率下降,骨组织结构强度下降,从而导致骨量和骨质的整体下降。在卵巢切除模拟的骨质疏松病理条件下敲除GPR35可导致更剧烈的骨质丢失。此外,卵巢切除造成的病理条件下的GPR35敲除小鼠较WT小鼠体内的TRPV1和ASIC-3这两种痛觉受体的表达水平显著上调。对GPR35调控骨重塑的胞内分子机理的初步探究结果指出,GPR35可能通过抑制p65的磷酸化并抑制IκBαα降解负调控破骨细胞活性以及通过强化Wnt/β-catenin信号及上调RUNX2的方式正调控成骨细胞活性。综上所述,GPR35具有成为治疗骨质疏松同时能缓解骨质疏松引起的疼痛的新型药物靶点的潜力。
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