乳糜泻是因携带遗传易感基因的个体摄食麸质蛋白后,而诱发的一种慢性自身免疫性小肠肠病,全球确诊率约为1%。麸质蛋白是小麦等谷物中占比最高的蛋白质,主要成分为麦醇溶蛋白。麸质蛋白进入胃肠之后,不能被完全分解成单个氨基酸,会留下长达33个氨基酸的麦醇溶蛋白肽。对于遗传易感个体而言,麦醇溶蛋白肽能够引发人体的免疫反应,破坏小肠绒毛,造成营养物质吸收不良,并且会导致机体其他组织发生功能紊乱。目前全世界范围内还没有针对该疾病的治疗药物,唯一有效的干预方法为乳糜泻患者终生严格坚持无麸质饮食。然而在生活中无麸质饮食不仅难以坚持,还会造成生活负担,因此有必要开发出新的非饮食疗法,用于优化或替代无麸质饮食。抗菌肽是一类进化上高度保守且具有广谱抗微生物活性的阳离子多肽。Cathelicidin是脊椎动物特有的一种抗菌肽,主要由上皮细胞或免疫细胞分泌,可调控炎症和自身免疫性疾病。Cathelicidin相关抗菌肽（cathelicidin-related antimicrobial peptide,CRAMP）是小鼠中唯一的cathelicidin家族抗菌肽,除抗菌活性外,具有尚未被揭示的免疫调节功能,尤其是不同细胞来源的CRAMP对组织区域免疫微环境的特异性调控,是研究热点和难点。基于以上研究背景,本文旨在探究CRAMP对乳糜泻小鼠肠道屏障受损及粘膜免疫失衡的作用,通过动物实验和细胞实验相结合,从肠道稳态的角度,阐明CRAMP对乳糜泻的作用及机制。主要结果和结论如下:（1）为了构建乳糜泻小鼠模型,给予免疫缺陷重组活化基因1（recombination activating gene,Rag1）全身敲除小鼠(Rag1-/-,无T和B细胞)过继转移麦醇溶蛋白特异性T细胞,并喂食含麸质饲料,构建小鼠乳糜泻模型。使用酶联免疫吸附实验和蛋白质免疫印迹实验对乳糜泻小鼠进行检测,小鼠血清、十二指肠以及十二指肠上皮细胞中CRAMP表达较对照组均显著下降。并且通过免疫荧光染色实验,确认乳糜泻中CRAMP主要来源于肠道上皮细胞,而非中性粒细胞或者巨噬细胞。同时,在乳糜泻高风险人群中同样检测到CRAMP人类同源肽LL-37含量下降。（2）为了进一步确认CRAMP在乳糜泻发病进程中的作用,采用全身敲除和外源添加两个方式,对乳糜泻小鼠进行CRAMP干预。结果表明,CRAMP缺失可加剧乳糜泻严重程度;相反,外源添加CRAMP可缓解乳糜泻发病。通过对小鼠离体分离的十二指肠上皮细胞和人源上皮细胞系进行检测和干预,证明CRAMP通过竞争结合表皮生长因子受体,抑制麦醇溶蛋白介导的免疫炎症通路激活,从而缓解乳糜泻相关肠道屏障损伤。通过流式细胞术对小鼠十二指肠上皮层和固有层细胞分别进行检测,结果表明CRAMP通过降低白介素15的分泌,抑制十二指肠上皮层中上皮内淋巴细胞的浸润,调控十二指肠固有层中巨噬细胞、树突细胞、辅助性T细胞1和17以及调节性T细胞的表达,从而缓解乳糜泻相关粘膜免疫紊乱。（3）为了探究乳糜泻中CRAMP表达缺乏的原因,将乳糜泻小鼠与对照小鼠的十二指肠肠道菌群进行对比分析。结果表明,乳糜泻小鼠存在肠道菌群紊乱,表现为致病菌铜绿假单胞菌异常富集,并分泌弹性蛋白酶Las B。通过外源给予小鼠铜绿假单胞菌灌胃处理,结果证明铜绿假单胞菌可剪切CRAMP。同时,乳糜泻小鼠中铜绿假单胞菌的含量与CRAMP的分泌呈现出负相关性。（4）为了进一步验证铜绿假单胞菌通过剪切CRAMP来影响乳糜泻,使用抗生素处理对乳糜泻小鼠体内的铜绿假单胞菌进行消减。结果表明,消减铜绿假单胞菌后,可恢复小鼠体内CRAMP的表达,进而缓解乳糜泻。本文首次证明乳糜泻小鼠体内CRAMP表达量显著下降,CRAMP可缓解肠道屏障损伤,维持粘膜免疫平衡,从而改善乳糜泻,为肠道菌群-抗菌肽cathelicidin轴或可治疗或预防乳糜泻提供理论基础。