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第一部分特异性敲除神经元GHS-R通过减轻神经炎症反应改善饮食诱导的肥胖小鼠的认知及抑郁行为目的生长激素促分泌素受体（GHS-R）在脑中高度表达。肥胖与中枢神经系统（CNS）疾病的高患病率相关。我们先前的研究显示特异性敲除神经元GHS-R几乎可完全抵抗饮食诱导的肥胖,本次研究旨在探讨神经元GHS-R的缺失是否减轻饮食诱导的肥胖（DIO）所诱导的情绪症状和认知功能障碍。方法基因鉴定得到年龄匹配的雄性Ghsr f/f（WT）和Syn1-Cre;Ghsr f/f（神经元特异性KO）小鼠,小鼠成年后,分别以正常饮食（RD）或高脂肪饮食（HFD）喂食。待到小鼠8月龄,行强迫游泳试验（FST）以评估各组抑郁样行为。行Morris水迷宫（MWM）和新物体识别测试（NORT）以评估各组学习和记忆能力。本研究检测了AMPK-mTOR-Autophagy信号通路相关指标。本研究还检测了各组中皮质和海马中炎症细胞因子的表达以确定在DIO的状态下神经元特异性敲除GHS-R对中枢炎症状态的影响。结果与喂食HFD的Ghsr f/f小鼠相比,强迫游泳测试反应喂食HFD的Syn1-Cre;Ghsr f/f小鼠在水里不动的时间显著缩短;Morris水迷宫测试中,在训练期间,喂食HFD的Syn1-Cre;Ghsr f/f小鼠逐渐展示出更短的逃离时间和路程,但最终未能达到统计学差异,在最后的测试期间,与喂食HFD的Ghsr f/f小鼠相比,喂食HFD的Syn1-Cre;Ghsr f/f小鼠第一次找到平台位置所花的时间更短以及在平台所在象限所花的寻找平台的时间更长。然后,在小鼠海马和皮层组织中,与Ghsr f/f小鼠相比,Syn1-Cre;Ghsr f/f小鼠的星形胶质细胞显著增加,AMPK-mTOR-自噬信号通路发生改变以及炎性细胞因子水平显著下降。结论我们首次报道,与喂食HFD的Ghsr f/f小鼠相比,强迫游泳测试反应喂食HFD的Syn1-Cre;Ghsr f/f小鼠表现出抗抑郁样状态;Morris水迷宫测试中,喂食HFD的Syn1-Cre;Ghsr f/f小鼠表现出更强的记忆力,另外,Syn1-Cre;Ghsr f/f小鼠中星形胶质细胞的增多可作为功能屏障来帮助控制炎症;神经元特异性敲除GHS-R可改变AMPK-mTOR-自噬信号通路,且不受饮食的影响;更重要的是,神经元特异性GHS-R的缺失显著减少促炎细胞因子及相关因子的表达水平。以上表明在HFD喂食情况下,神经元特异性敲除GHS-R可通过减弱神经炎症改善抑郁状态和增强认知功能。第二部分石杉碱甲通过活化脑内胰岛素信号减轻饮食诱导的肥胖所致的认知障碍的机制研究目的石杉碱甲（Huperzine A或HupA）是一种植物来源的生物碱,能可逆的抑制乙酰胆碱酯酶,是目前临床上治疗阿尔茨海默症（AD）主要药物之一。研究表明肥胖以及二型糖尿病（T2DM）与AD有许多共同的分子病理特征,如慢性炎症,胰炎症,胰岛素抵抗及认知功能障碍等。β分泌酶（BACE1）是导致老年斑Aβ形成的一个关键酶。该部分研究通过对肥胖小鼠灌胃给予HupA,观测小鼠代谢功能,学习记忆能力及脑内认知功能相关蛋白表达变化,进而明确引起这些变化的机制。方法将年龄匹配的雄性C57/BL6小鼠随机分为高脂饮食（HFD）组和正常饮食（LFD）组,另有瘦素基因敲除的ob/ob鼠。将HFD组和ob/ob组随机分为0.1mg/kg/day HupA组、0.3mg/kg/day HupA组、溶媒（Veh）组,另设LFD-Veh组,共7组,分别灌胃给药3个月。给药期间,连续监测体重,并行葡萄糖耐量试验（GTT）,监测葡萄糖稳态;新事物探索和Morris水迷宫实验检测小鼠空间学习,识别与记忆能力。Elisa法检测脑内Insulin水平;Western blotting检测肝脏和脑内胰岛素信号标志物p-Akt/Akt及脑内BACE1的蛋白表达水平。结果HupA对肥胖小鼠的体重和血糖稳态无明显影响;新事物探索试验显示低剂量HupA明显改善饮食诱导的肥胖小鼠的短期学习记忆;Morris水迷宫试验显示低剂量HupA显著改善小鼠空间学习记忆能力;给药组皮层中insulin水平显著高于对照组,且在低剂量组中最高;高剂量HupA组皮层和海马中BACE1的表达水平均显著低于对照组;给药组皮层和海马中p-Akt的水平显著高于对照组。结论HupA对肥胖小鼠外周代谢紊乱无明显改善作用,但可改善脑内代谢和改善肥胖所致认知障碍,这一作用可能与增强的中枢胰岛素信号通路以及BACE1的表达抑制有关。