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基于Maeda提出EPR效应可以提高纳米制剂在肿瘤部位的聚集,纳米给药系统广泛应用于肿瘤治疗。纳米给药系统是指粒径在10-1000nm的分散体系,该系统具有提高药物溶解度和肿瘤靶向性等特点。纳米给药系统主要有脂质体、聚合物纳米粒、聚合物胶束、药物大分子共价结合物等。紫杉醇主要用于治疗转移性乳腺癌,卵巢癌,非小细胞肺癌和胃癌。目前市售产品有Taxol,Abraxane和Genexol-PM,Taxol由于含有聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL,CrEL)会引起严重的过敏反应,而Abraxane和Genexol-PM克服了Taxol的毒副作用但未改善紫杉醇的药代动力学特征。故本文通过构建紫杉醇纳米给药系统来改善紫杉醇的药代动力学特征,提高疗效。制备了紫杉醇脂质体、紫杉醇自组装纳米粒和紫杉醇白蛋白纳米粒三种纳米给药系统,并系统性对比研究了三种纳米制剂的药代动力学、组织分布以及药效学。首先以卵磷脂、胆固醇、TPGS为载体材料制备紫杉醇脂质体,考察了药脂比及TPGS的用量对脂质体粒径、包封率和物理稳定性的影响。结果显示以药脂比为1:20(w/w)、TPGS浓度为5.5mg/mL制备的脂质体粒径在100nm左右、包封率在90%以上、物理稳定性好(4℃条件下可以稳定6天)。其次以Soluplus为载体材料制备紫杉醇自组装纳米粒,考察了药载比、有机溶剂种类、介质种类对紫杉醇自组装纳米粒粒径及包封率的影响。结果显示以药载比为1:10,乙醇为有机溶剂、水为介质制备的紫杉醇自组装纳米粒,粒径在100nm左右,呈圆整的球形,包封率在90%以上。有机溶剂种类、介质种类对紫杉醇自组装纳米粒粒径及包封率无影响。为便于储存,进行冷冻干燥,并对冷冻干燥处方进行考察,最终确定以5%甘露醇作为冻干保护剂。体外释药结果表明紫杉醇脂质体和自组装纳米具有缓释作用。然后考察两种制剂对MCF-7、A549细胞的毒性,并与紫杉醇白蛋白纳米粒和紫杉醇溶液剂做对比。结果显示空白自组装纳米粒对两种细胞几乎没有毒性,空白脂质体和空白溶液剂的毒性具有浓度和时间依赖性。紫杉醇溶液剂、紫杉醇脂质体、紫杉醇自组装纳米粒、紫杉醇白蛋白纳米粒对MCF-7细胞24h的IC50值分别为14.7±0.6,13.3±0.1,22.9±1.9,38.8±0.4μM;48h的IC50值分别为6.8±0.2,6.7±0.1,16.8±0.4,17.4±1.1μM;72h的IC50值分别为5.0±0.4,3.6±0.1,11.4±0.2,12.9±1.2μM;对A549细胞24h的IC50值分别11.2±0.7,8.0±0.7,11.8±0.5,32.1±0.7μM;48h的IC50值分别为6.5±0.1,4.1±0.2,7.5±0.7,20.6±0.8μM;72h的IC50值分别为5.1±0.5,3.1±0.1,7.5±0.2,18.4±1.4μM。四种制剂对两种细胞的IC50值为紫杉醇脂质体<紫杉醇溶液剂<紫杉醇胶束<紫杉醇白蛋白纳米粒。细胞摄取研究表明四种制剂的细胞摄取均随着浓度的提高而增加,具有浓度依赖性。最后对紫杉醇纳米制剂进行体内研究。药代动力学结果表明紫杉醇溶液剂、紫杉醇自组装纳米粒、紫杉醇脂质体、紫杉醇白蛋白纳米粒药时曲线下面积(AUC)分别为18.5、13.9、10.4、4.9 mg/L*h,清除率(CL)分别为0.5、0.6、0.9、2.2L/h/kg,平均滞留时间(MRT)分别为0.8、0.7、0.7、1.9h,说明紫杉醇脂质体、自组装纳米粒与溶液剂具有相似的药动学趋势,在体内快速消除,而紫杉醇白蛋白纳米粒可以延长体内循环时间。小鼠组织分布研究结果显示,与溶液剂比较,紫杉醇的三种纳米制剂在小鼠体内的分布不尽相同。紫杉醇脂质体、紫杉醇白蛋白纳米粒提高了在心、肝、肾、肿瘤组织的分布,而紫杉醇自组装纳米粒则主要分布在血浆中。通过建立S180荷瘤小鼠模型研究四种紫杉醇制剂药效学,发现紫杉醇白蛋白纳米粒的抗肿瘤效果最好,抑瘤率高达82.8%,紫杉醇溶液剂、紫杉醇脂质体、紫杉醇自组装纳米粒的抑瘤率分别为76.7%、65.4%、76%(2%Soluplus)和69.1%(8%Soluplus),小鼠生存期分别为24.5±4.7、25.8±5.6、22.3±7.3、22.3±5.9和24.8±3.4天,生存期无显著性差异。