芳基烷基醚对位羟基化方法的建立及应用研究

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背景:对烷氧基酚类化合物(p-Aops)是一类广泛存在于活性天然产物和药物分子中的重要结构单元,同时也是重要的有机合成中间体及医药中间体,因此,合成该类化合物的研究是有机化学及药物合成领域的研究热点之一。由于芳烃中存在着多个化学属性接近的C-H键,以芳基烷基醚为起始物的基于分步合成策略的传统合成方法,往往存在着区域选择性反应不高、合成步骤繁琐、产率低下等一系列缺点。近年来,虽然C-H羟基化反应被广泛用于有机合成,但是如何区域选择性活化C-H键来一步合成出p-Aops的研究却未有报道。因此通过碳氢活化寻找一种简捷的方法合成出p-Aops有着重要的意义。目的:p-Aops是天然产物和药物中广泛存在的官能团结构,现有合成方法需要多步反应,且无专一选择性,合成效率低下。本课题拟以过渡金属钌(II)作为催化剂,高价碘试剂(III)作为氧化剂,实现芳基烷基醚对位选择性的羟基化,一步合成出p-Aops,并探讨此合成方法学的适用性和在实际药物合成中的应用价值,为p-Aops的合成提供一种新颖、简便且高效的合成方法学。方法:以易得的商用化学产品合成出两类芳基烷基醚类底物:(1)合成醚键中含有不同取代基的芳基烷基醚类底物;(2)合成苯环上含有不同取代基的苯甲醚类底物。通过实验探索实现芳基烷基醚对位选择性的羟基化,并优化反应条件:筛选过渡金属催化剂,氧化剂,配体,添加剂,温度,时间等因素,得到最优条件;(3)在最优条件下对上述两类底物进行对位选择性C-H羟基化,检验该方法的底物适用范围;(4)提出并验证反应机理;(5)以本方法分别制备临床祛斑药物莫诺苯宗和局部麻醉药物普莫卡因,并进行重复和放大试验,验证该方法的实际应用价值。结果:(1)通过大量的实验探索,最终实现了芳基烷基醚对位专一选择性的羟基化,并通过一系列优化实验得到了最优条件。(2)在最优条件下通过选择性对位羟基化一步合成出p-Aops,共得到目标化合物30个。(3)通过自由基抑制实验和捕获实验,验证了该反应的机理过程,成功捕获到三氟乙酰氧自由基与捕获试剂的中间产物,提出了合理的机理假设。(4)通过创立的该方法,成功制备得到了两个临床药物莫诺苯宗和普莫卡因,并克级以上的合成规模中验证了该方案的可靠性和适用性。(5)探索了该方法学在天然产物合成中进一步的应用价值:将p-Aops去芳构化转化为醌单缩醛(QMAs),再进一步衍生合成了四环的苯并呋喃类化合物8个。结论:(1)通过芳基烷基醚的对位选择性羟基化的研究,成功建立了芳基烷基醚对位羟基化反应新方法。该方法底物适应范围广泛,具有专一的区域选择性,反应条件温和,操作简便,产率较高,反应为自由基过程,机理明确可靠。(2)该方案以临床药物莫诺苯宗和普莫卡因为例进行了合成验证,该方案与传统合成该类化合物的方法相比,具有催化剂负载率低、步骤较少、产率较高、溶剂可以回收利用等一系列优点,对这类重要化合物的合成有着较强的潜在应用前景。(3)该方案中p-Aops还可以去芳构化得到关键中间体QMAs,可以合成出新颖的四环苯并呋喃天然产物或药物中间体,为其高效合成提供了新的有效途径。
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