黄芪甲苷与阿魏酸抑制NF-κB信号途径干预糖尿病大鼠大血管病变的作用及机制

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目的基于NF-κB信号通路观察有效干预前后的糖尿病大鼠大血管内皮细胞结构、功能以及相关调控因子的动态变化,探讨黄芪甲苷与阿魏酸在糖尿病大鼠血管内皮损伤及功能障碍中的作用和机制。研究方法选8周龄SPF级Wistar雄性大鼠60只,体重200±20g。随机分为空白组(n=10)和造模组(n=50)。经STZ诱导的糖尿病大鼠随机分为模型组(DM组,n=10),黄芪甲苷组(ASTIV,50mg/kg·d,n=10),阿魏酸组(FA,50mg/kg·d,n=10),黄芪甲苷阿魏酸组(ASTIV/FA,剂量同上,n=10)。对照组二甲双胍组(DMBG,40.5mg/kg·d,n=10)。AST组、FA组和AST/FA组药物分别溶于55℃生理盐水,现用现配,于每天上午9时灌胃。模型组和空白组均给予等量生理盐水灌胃。结果1.对大鼠血糖、血脂的影响:与空白组大鼠相比,模型组及各给药组血糖在四周、八周后均上升(P<0.01),DMBG组较模型组血糖明显下降(P<0.01),AST组、AST/FA组较模型组有所下降(P<0.05),FA组血糖下降不明显。与空白组比较,TC和TG水平均显著升高(P<0.01)。与模型组比较,AST/FA组、FA组TC及TG水平均显著降低(P<0.01);DMBG组不影响TC和TG含量(P>0.05)。药物干预前后,肝功、肾功各组间比较无差异。2.模型组大鼠NO含量与正常组比较水平下降,给药组NO均较模型组升高(P<0.05),其中ASTIV/FA组含量升高最为明显,与模型组比较有显著性差异(P<0.01)。3.主动脉组织光镜观察病理改变:对照组血管壁结构清晰、内膜完整而光滑,内皮细胞完整无脱落,中膜平滑肌细胞走行清晰、无增殖;模型组血管壁增厚,内皮细胞大部分缺失,中膜平滑肌细胞增殖明显、排列紊乱;ASTIV/FA组血管内膜光滑连续,内皮细胞偶有脱落,中膜平滑肌细胞增殖不明显,厚度均匀,排列规则,走形无明显异常。4.ELISA检测模型组血清oxLDL的表达明显增加,与空白组比较有显著差异(P<0.05)。FA组、ASTIV/FA组显著抑制糖尿病大鼠oxLDL表达,与模型组比较均有统计学意义(P<0.01)。5.ELISA检测模型组大鼠主动脉组织的MCP-1、TNF-α的表达明显增加,与空白组比较有显著差异(P<0.05)。FA组、DMBG组对糖尿病大鼠MCP-1、TNF-α有一定抑制,ASTIV组、ASTIV/FA组显著抑制糖尿病大鼠MCP-1、TNF-α表达。6.免疫组化法检查与对照组相比,模型组大鼠腹主动脉内皮区域MCP-1、TNF-α、NF-κB蛋白阳性细胞数目最多,着色明显增强,其在ASTIV/FA组大鼠腹主动脉内皮阳性细胞数目最少,着色强度较浅;ASTIV组、FA组表达比西药对照组阳性细胞数目少,但较ASTIV/FA组阳性染色数目多;西药对照组与模型组相比阳性表达较弱。7.WesterBlot检测显示模型组大鼠腹主动脉内皮组织磷酸化NF-κBp65明显增多;与模型组比较,各用药组磷酸化NF-κBp65均降低,差异具有统计学意义(P<0.05);ASTIV/FA配伍组能明显抑制NF-κBp65的活化增强,与单一用药组相比,均具有显著性差异(P<0.05)。8.RT-PCR检测显示模型组MCP-1、TNF-αmRNA表达明显增高,各治疗组动脉内皮组织MCP-1、TNF-αmRNA的表达均有显著的抑制效应,且结果一致,与模型组相比均有显著性差异(P<0.05);ASTIV/FA配伍组的蛋白表达与中药单体组相比,均有显著性差异(P均<0.05)。结论1.STZ诱导的糖尿病大鼠主动脉磷酸化NF-κBp65表达增加,提示NF-κB参与糖尿病大血管的发病过程。2.oxLDL升高能增强NF-κBp65的蛋白活性,进而引起NF-κB通路下游炎性因子MCP-1、TNF-α在糖尿病大鼠血清及动脉组织中的高表达。3.黄芪甲苷与阿魏酸可下调糖尿病大鼠主动脉NF-κBp65的表达,除了通过控制血糖来抑制NF-κB通路的激活外,还能通过降低oxLDL与TNF-α等其他机制来抑制NF-κB信号通路的激活,且两者有协同作用。
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