第一章二甲双胍对PS19小鼠脑内tau病理传播的影响及其机制研究研究背景神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles,NFTs）的沉积是阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease,AD）以及tau病的主要病理特征。NFTs由过度磷酸化的tau蛋白聚集形成。大量证据表明tau蛋白存在类似朊病毒样的传播,tau聚集体可以把单体tau招募到tau纤维聚集体中,并扩散到其他大脑区域,这个过程被称为“tau传播”。研究表明,二甲双胍可以减少tau蛋白磷酸化,且可能对认知障碍有积极作用。然而,二甲双胍对tau病理传播的影响尚不清楚。研究方法我们将含有tau聚集体的脑提取物注射到2-3月龄的PS19转基因小鼠单侧的海马和大脑皮层。同时给予小鼠口服二甲双胍4个月。采用免疫荧光分析tau病理改变,用western blot检测二甲双胍对tau蛋白磷酸化、tau蛋白相关激酶和tau磷酸酶的影响。采用Morris水迷宫实验检测二甲双胍对小鼠认知功能的影响。研究结果在注射tau种子的PS19小鼠脑内,我们观察到了tau病理的传播。服用二甲双胍部分减少了可溶性tau蛋白的AT8、Thr231、Ser422位点的磷酸化,显著减少了不可溶性的tau蛋白在AT8、Ser262、Thr396、Thr231和Ser422位点的磷酸化。二甲双胍对tau蛋白相关激酶的活性无明显改变,提高了皮层部位的tau磷酸酶PP2A的活性。二甲双胍改善了注射tau种子的PS19小鼠的空间学习记忆能力。结论二甲双胍可能通过增加PP2A的活性,促进了注射tau种子的PS19小鼠脑内tau蛋白的去磷酸化,抑制tau病理的传播,改善了小鼠的认知功能。第二章二甲双胍对APP/PS1小鼠脑内斑块相关的tau病理传播和β淀粉样斑块病理的影响及其机制研究研究背景阿尔茨海默症（AD）的主要神经病理学特征是细胞外的淀粉样斑块（Aβ）和胞内的神经原纤维缠结（NFTs）。淀粉样蛋白级联假说被认为是AD病理学的主流假说,它认为Aβ病理先于tau病理聚集,tau病理是Aβ病理的下游效应。然而,有证据表明淀粉样蛋白和tau病理之间存在相互作用。在AD发病机制中,β-淀粉样蛋白与tau病理之间的具体关系仍不清楚。二甲双胍可能对认知障碍有积极作用。然而,二甲双胍是否能减轻AD相关的病理改变仍没有定论。研究方法我们在9月龄的APPswe/PS1DE9（APP/PS1）小鼠以及同龄的对照野生型（WT）小鼠的单侧海马和皮层部位注射含有tau聚集体的脑提取物。同时给予小鼠服用含有二甲双胍的水2个月。2个月后取脑,采用免疫组化染色和免疫荧光方法分析Aβ病理、tau病理、斑块相关小胶质细胞增生和自噬标志物。探讨二甲双胍对两种病理的影响,及其可能的作用机制。研究结果在注射tau种子的APP/PS1小鼠的双侧海马和皮质中,我们观察到Aβ斑块周围的营养不良神经突起附近有tau病理聚集（NP tau）,而在WT小鼠中没有观察到。Aβ斑块促进了NP tau病理的传播。注射tau种子加重了APP/PS1小鼠海马和皮层的Aβ病理的沉积,减少了Aβ斑块周围小胶质细胞的数量。二甲双胍减轻了APP/PS1小鼠小胶质细胞的自噬损伤,增加了Aβ斑块周围小胶质细胞的数量,促进了小胶质细胞对NP tau病理的吞噬,减少了Aβ斑块沉积,抑制了NP tau病理进展。结论β-淀粉样蛋白与NP tau病理存在相互促进的作用。二甲双胍可能通过增强小胶质细胞的自噬功能,促进其对Aβ斑块和NP tau病理的吞噬,减少了Aβ斑块的沉积,减缓了NP tau病理在APP/PS1小鼠中的传播,对两种病理都有改善作用。