【摘 要】
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哺乳动物COP9信号体（CSN）控制着约600个泛素连接酶,靶向约20%的蛋白降解,作为CSN7A或CSN7B同源物的两个变体存在,但这些复合物各自的特殊功能仍不清楚。真核细胞已经发展出复杂的DNA损伤反应（DDR）机制来准确地感知和修复DNA,这可能是耐药的原因之一。丝裂霉素C（Mitomycin C,MMC）是一种常用的肿瘤化疗药物,具有诱导肿瘤细胞DNA损伤和凋亡的作用。它还能激活DDR来抵
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哺乳动物COP9信号体（CSN）控制着约600个泛素连接酶,靶向约20%的蛋白降解,作为CSN7A或CSN7B同源物的两个变体存在,但这些复合物各自的特殊功能仍不清楚。真核细胞已经发展出复杂的DNA损伤反应（DDR）机制来准确地感知和修复DNA,这可能是耐药的原因之一。丝裂霉素C（Mitomycin C,MMC）是一种常用的肿瘤化疗药物,具有诱导肿瘤细胞DNA损伤和凋亡的作用。它还能激活DDR来抵消化疗的效果。因此,了解DNA修复机制是开发更有效的肿瘤治疗手段的前提。COP9信号体（CSN）是DDR通路的一个组成部分,通过其内在的deneddyating和相关的激酶活性调控DDR。我们发现可以在哺乳动物细胞中敲除CSN7A或CSN7B,这表明CSN7A和CSN7B复合物调控Cullin-RING泛素连接酶的deneddyating功能是冗余的。然而,CSNCSN7B在DNA双链断裂（DSB）传感中具有独特的功能,是ATM依赖的NBS1S343p和γH2AX的形成以及DNA损伤诱导的细胞凋亡的选择性需要。另外,活细胞实验显示DNA损伤发生后,CSN7B而不是CSN7A快速募集到双链断裂损伤位点。CSN7B敲除细胞对DNA损伤的抗性可以解释为未能对DSB信号通路上游组分进行deneddylation。在小鼠中,CSN7B敲除的肿瘤对DNA损伤诱导的化疗具有耐药性。我们关于CSNCSN7B在DNA修复中的作用的功能缺失研究为低CSN7B表达的肿瘤的不良预后提供了理论支持。
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