全麻药神经毒性作用及机理一直是麻醉学领域的研究热点。大量临床前研究表明，全麻药可对发育期大脑产生神经毒性作用。婴幼儿正处于大脑快速发育期和突触发生关键期，其神经系统功能发育极易受环境干预。全麻药由于可干扰中枢系统突触传递功能，因此幼年全麻药暴露是否会对发育脑产生长期且不可逆的影响，已成为一项重大的公共卫生论题。自2009年以来，有多项临床研究发现，2-4岁之前接受过多次麻醉的儿童在日后更容易发生认知行为障碍，而单次麻醉药暴露可能对神经发育无明显影响，由此2016年美国FDA发布麻醉药安全警示：3岁以下婴幼儿或妊娠晚期的孕妇，在接受手术或医疗操作期间重复或长时间使用全麻药或镇静药，可能影响幼儿的脑发育。既往关于麻醉药神经毒性的基础研究，往往采用单次长时间用药模式，神经元凋亡被认为是神经毒性的主要机制之一。然而，关于麻醉药重复多次暴露对发育脑的影响及其可能毒性机制的实验室研究却并不充分，因此亟需开展模拟临床的动物研究，深入探索麻醉药重复暴露的神经毒性机制。七氟烷是儿科麻醉中最常使用的麻醉药物，本论文将从分子、细胞、动物行为学等多个水平研究七氟烷短时单次或多次（重复）暴露对新生鼠海马脑区突触可塑性功能及成年后学习记忆功能的影响，并探讨相应的胞内分子机制。　　基础研究部分：七氟烷短时单次与重复暴露对新生鼠的影响　　目的：探讨新生大鼠接受七氟烷短时单次暴露或重复暴露对成年后大鼠学习记忆功能的影响，并进一步探讨大鼠海马区神经元凋亡或突触可塑性功能的改变，以及内质网应激（ERS）是否参与了七氟烷对发育脑功能的影响，最终揭示七氟烷神经毒性的分子机制。具体研究：①短时（2h）七氟烷暴露是否对新生鼠造成呼吸抑制，继而导致缺氧和二氧化碳蓄积，影响实验结果；②七氟烷短时单次（2h×1次）或重复（2h×3次）暴露对幼鼠成年后学习记忆功能的影响；③七氟烷短时单次（2h×1次）或重复（2h×3次）暴露对大鼠海马区突触可塑性功能及神经元凋亡的影响；④七氟烷短时单次（2h×1次）或重复（2h×3次）暴露对海马区神经元内质网功能的影响，即七氟烷暴露是否触发海马区出现ERS继而产生神经毒性作用；⑤细胞水平进一步验证七氟烷暴露损伤海马突触可塑性的胞内分子机制。　　方法：出生第7天（PD7）大鼠，给予3%七氟烷单次暴露2h，或分别于PD7、PD10、PD13予3%七氟烷暴露2h，对照组仅予50%O2。暴露结束后待幼鼠完全苏醒后部分幼年鼠取海马组织，检测如下指标：①TUNNEL法检测海马区神经元凋亡情况；②Western Blot检测突触可塑性相关蛋白（如：GluR1、PSD95）和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）表达水平的变化；③Western Blot测定ERS通路相关蛋白（如：GRP78、PERK和eIF-2α）表达水平的改变。剩余大鼠待成年后检测如下指标：④通过水迷宫和T迷宫的方法检测大鼠学习记忆功能改变；⑤通过场电位电生理方法测定海马区长时程增强（LTP）的变化。然后，在细胞水平，原代培养的海马神经元经七氟烷暴露4h，通过Western Blot测定ERS通路蛋白和突触可塑性相关蛋白的表达水平的改变。最后，结合ERS抑制剂（TUDCA）实验，观察动物及细胞水平抑制ERS是否可抵消七氟烷暴露对大鼠行为学以及相关蛋白表达的影响。　　结果：短时重复七氟烷暴露，可以损害幼鼠成年后的学习记忆能力，触发海马神经元的ERS，抑制海马突触可塑性相关蛋白（GluR1，PSD95等）的表达，并抑制海马的LTP，但是不会诱导神经元的凋亡。ERS的抑制剂（TUDCA）可抵消七氟烷重复暴露触发的ERS、突触可塑性功能降低和成年后大鼠学习记忆功能受损。短时单次七氟烷暴露对大鼠海马区ERS、突触可塑性功能及成年后大鼠学习记忆功能均无显著影响。细胞实验证实，七氟烷可触发神经元产生ERS，继而抑制突触可塑性相关蛋白（GluR1，PSD95等）表达，TUDCA可以显著逆转上述影响。　　结论：七氟烷重复暴露通过激活ERS通路，损伤新生鼠海马脑区的突触可塑性，影响大鼠成年后的学习记忆功能。　　临床研究部分：七氟烷短时单次暴露对新生儿神经退行性变标志物S100β的影响　　目的：探讨产科全麻是否会影响新生儿脐血中反映神经退行性变的标志物—S100β的表达，评估单次短时间的七氟烷暴露对新生儿发育脑的可能影响。　　方法：开展前瞻性的临床对照研究，纳入接受全麻和硬膜外麻醉的剖宫产产妇，全麻维持采用七氟烷持续吸入。待胎儿娩出后，抽取新生儿脐动脉和脐静脉血，借助酶联免疫吸附实验（ELISA）方法检测脐血中S100β的水平，同时测定脐血血气以及评估Apgar评分等。　　结果：与硬膜外麻醉组相比，全麻组新生儿脐动脉血/静脉血中S100β比值降低（P＜0.05），而脐血血气以及新生儿Apgar评分无显著差异。　　结论：七氟烷短时间的宫内暴露似乎不会增加新生儿S100β的表达。