目的：本文以难溶性药物克拉霉素为主药，选择不同的包衣材料，设计不同释药机理的克拉霉素缓释包衣微丸。对缓释包衣微丸进行人体药物动学初步研究，分析制剂的体外释放和体内吸收相关性。为改善药物吸收的pH依赖性质，将其制为成盐物和包合物，并对其在比格犬体内的药物动力学进行研究。 方法：制备克拉霉素微丸时，通过加入枸橼酸，改变克拉霉素释药的微环境。利用不同的缓释包衣材料将克拉霉素制成膜控缓释微丸，使其具有pH梯度控制的释放特征，采用特定pH溶解的包衣材料将克拉霉素微丸包衣：一部分以水溶性辅料HPMC包衣，可在酸性条件下溶解；一部分以Eudragit L 30D55 水分散体包衣，在pH≥5.5时溶解；一部分以Eudragit L100和Eudragit S100混合液为包衣材料，在pH≥6.5时溶解；并按一定比例混合后装入硬胶囊中，以期包衣微丸分别在胃、十二指肠和小肠末端溶解后梯度释放药物。另外一种为不溶性包衣材料进行包衣，用一定比例Eudragit RL 30D和RS 30D水分散体混合液为包衣材料，加入致孔剂PEG6000，使药物通过渗透方式缓慢释放。用HPLC方法测定克拉霉素含量、溶解度、稳定性和体外释放度，方法准确、方便。选择在pH 5.0、pH 6.0的醋酸盐缓冲液和pH 6.8磷酸缓冲液中测定两种克拉霉素缓释包衣微丸的体外释放度。 以罗红霉素为内标，建立了测定血浆样品中克拉霉素的液相色谱-串联质谱(LC／MS／MS)方法。固定相为ThermoHypersil-Keystone-Cls(150×4.6 mmI.D.,5μm)，以甲醇-水-甲酸(80∶20∶1，v／v)为流动相，流速为0.5 ml／min。采用电喷雾离子源(ESI源)以正离子方式检测，扫描方式为选择反应监测(sRM)。以普通片剂为参比制剂，两种释药机理的克拉霉素缓释包衣微丸为受试制剂，在健康受试者单剂量口服药物后，以LC／MS／MS方法测定了体内血浆药物浓度，对其在人体内吸收动力学进行分析。用Wagner-Nelson法计算药物的体内吸收分数，对两种克拉霉素缓释包衣微丸进行了体内一体外相关性分析。 将克拉霉素制成枸橼酸盐，用DSC比较克拉霉素和枸橼酸克拉霉素的固体特点，比较二者在不同pH下的溶解度和特性溶出速率。在酸性条件下，克拉霉素与环糊精作用，溶解度增加。分别以溶剂蒸发法和冷冻干燥法制备了克拉霉素．枸橼酸-βCD三元包合物。以冷冻干燥法制备了克拉霉素．枸橼酸-HP-βCD和克拉霉素．枸橼酸-γCD三元包合物。采用3×3拉丁方设计三药物形式三交叉在比格犬空腹用药后的体内吸收动力学情况，给药量为75 mg/只。采用LC／MS／MS方法同时测定原形和活性代谢产物14-羟基克拉霉素浓度。结果：pH梯度释放的包衣微丸，随着介质pH的升高，包衣膜溶解，药物溶解比例增加，所以释放药物速度加快。渗透型包衣微丸在各种pH条件下，药物释放药物的速度无差异。 测定血浆中克拉霉素的液相色谱一串联质谱(LC／MS／MS)的线性范围为10～5000ng/mL，定量下限为10ng/mL，日内和日间精密度RSD均小于2.5％，准确度在±0.7％范围内。pn梯度释放包衣微丸和渗透型包衣微丸的人体口服给药后的相对生物利用度分别为96.2％和58.7％。pH梯度释放包衣微丸达到了缓释的目的，而渗透型包衣微丸需要进一步提高药物的溶出度，从而使之在体内充分吸收。以体内吸收百分数对体外释放百分数线性回归时，相关系数好，但是截距大于10，说明体外释放速率大于体内吸收速率。两种微丸体外pH 5.0醋酸盐缓冲液释放和体内吸收更符合非线性相关。体外释放介质可以选择pH 5.0醋酸盐缓冲液。 枸橼酸克拉霉素在pH 5.0，pH 6.0，pn 6.8和pH 7.4磷酸盐缓冲溶液中溶解度无差异，表明成盐后，改变了克拉霉素溶解度pH依赖性的特点。枸橼酸克拉霉素在pH 6.8缓冲盐的特性溶出速率比克拉霉素增加5倍，有利于制成在胃肠道均匀释放的缓释制剂。 克拉霉素与βCD，HPβCD和γCD在水中的表观稳定常数分别为102.4 M<-1>，152.5M<-1>和88.5 M<-1>，在枸橼酸溶液中的表观稳定常数分别为161.2 M<-1>，179.5 M。和78.3M<-1>。用DSC、红外、扫描电镜和X-衍射等鉴别包合物，证明形成了新的物相，药物均匀分散在环糊精中，部分基团与环糊精发生了物理作用。三元包合物和物理混合物在碱性条件下的溶出度大于原形药物。 克拉霉素、枸橼酸克拉霉素及其三元包合物在空腹条件下溶解性好，和克拉霉素原料药比较，三元包合物的相对生物利用度为120.3％，枸橼酸克拉霉素的相对生物利用度为100.9％。克拉霉素在比格犬体内产生代谢物14-羟基克拉霉素的量约为母体化合物的1／30，达峰时间较母体化合物稍稍延迟，半衰期和消除速度常数和母体化合物无显著性差。固体食物延缓克拉霉素和枸橼酸克拉霉素药物吸收，使药物达峰时间延长，吸收程度降低。餐后原形药物和成盐物AUC与空腹比较分别为33.4％和25.7％。 结论：通过两种释药机理的克拉霉素缓释包衣微丸进行人体内药动学研究，分析体外释放和体内吸收的相关性，发现药物的溶解度和溶出度影响药物在体内的吸收。枸橼酸克拉霉素和克拉霉素三元包合物在碱性条件下溶解度显著增加。通过比格犬体内药代动力学研究，为药物进一步设计为缓释制剂的体内药动学研究提供了可参考的实验方法和数据处理方法。