【摘 要】
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背景与目的:胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤,以局部浸润性生长和过度新生血管形成为特征。其中,恶性程度最高的胶质母细胞瘤（GBM）,占胶质瘤的50%左右,其5年生存率小于10%。众所周知,胶质瘤是一种高度异质性肿瘤,即使是来自同一肿瘤的不同细胞也可能表现出不同的基因表达和生物行为模式。因此,如何提高胶质瘤诊断的准确性,为患者提供更具针对性的靶向治疗是我们面临的一个巨大挑战。长链非编码RNA（
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背景与目的:胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤,以局部浸润性生长和过度新生血管形成为特征。其中,恶性程度最高的胶质母细胞瘤（GBM）,占胶质瘤的50%左右,其5年生存率小于10%。众所周知,胶质瘤是一种高度异质性肿瘤,即使是来自同一肿瘤的不同细胞也可能表现出不同的基因表达和生物行为模式。因此,如何提高胶质瘤诊断的准确性,为患者提供更具针对性的靶向治疗是我们面临的一个巨大挑战。长链非编码RNA（lnc RNA）是一种长度超过200个核苷酸的非编码RNA,在表观遗传调控、组蛋白修饰、转录控制和RNA代谢调控等方面发挥着重要的作用。研究表明,lnc RNA在肿瘤进展过程中同样发挥着重要的作用。L Salmena等首先提出了内源性竞争RNA（ce RNA）理论,lnc RNA通过海绵吸附mi RNA,从而上调mi RNA靶基因的表达水平。基于这一理论,lnc RNA-mi RNA-m RNA轴在癌症中被广泛研究报道。例如,MALAT1通过对mi R-126-5p的海绵吸附,从而上调VEGF、Slug和Twist的表达,从而促进结直肠癌中上皮间质转化（EMT）和血管生成。作为一种重要的ce RNA,CRNDE通过海绵吸附mi R-384激活了PIWIL4/STAT3信号通路,促进胶质瘤细胞的增殖和侵袭。最近的研究表明LBX2-AS1是一种致癌性的lnc RNA,在胶质瘤中表达水平上调,并与患者预后相关,但其在胶质瘤中的作用机制尚不清楚。本研究首先检测了LBX2-AS1在胶质瘤细胞、组织中的表达情况,在此基础上进一步探讨了其致瘤作用及潜在机制。方法:1.通过分析TCGA,CGGA及GEO（GSE151352）中胶质瘤样本的RNA-seq数据,筛选出LBX2-AS1在胶质瘤样本中异常表达。2.采用q RT-PCR和FISH检测GBM样本和细胞系中LBX2-AS1的表达水平。3.通过一系列细胞功能实验验证LBX2-AS1对胶质瘤上皮间质转化和血管生成的调控作用。4.通过Ch IP实验评估转录因子SP1与LBX2-AS1之间的相互作用。5.通过生物信息学分析、双荧光素酶报告基因实验、RIP和Western Blot实验证明LBX2-AS1和mi R-491-5p对白血病抑制因子（LIF）的调控作用。6.通过异种移植动物模型检验LBX2-AS1在体内对胶质瘤生长的促进作用。研究结果:1、LBX2-AS1在胶质瘤样本和细胞系中表达上调。2、LBX2-AS1促进胶质瘤的上皮间质转化及血管形成。3、转录因子SP1与LBX2-AS1启动子区结合调控LBX2-AS1的表达。4、LBX2-AS1作为一种主要分布于细胞质内的lnc RNA,通过海绵吸附mi R-491-5p上调LIF的表达,激活LIF/STAT3信号通路,从而促进胶质瘤的上皮间质转化和血管生成。5、LBX2-AS1可以促进体内胶质瘤的生长,敲低LBX2-AS1的小鼠生存时间较长。研究结论:由SP1引起的LBX2-AS1上调,通过靶向mi R-491-5p/LIF轴,调控胶质瘤的上皮间质转化及血管形成,从而促进胶质瘤的进展。LBX2-AS1可以作为胶质瘤诊断的一个新的生物标志物和胶质瘤治疗的潜在靶点。
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