【摘 要】
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目的:通过比较环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）、多柔比星（Doxorubicin,DOX）在不同时间点对小鼠卵巢结构和功能的损伤,探究其导致不同损伤程度的分子机制。方法:7周龄C57BL/6J雌鼠随机分为3组,对照（Control,CON）组,CTX组,DOX组。于用药后的第3天,7天,28天,检测小鼠的卵巢质量、卵巢指数、动情周期、卵泡数量、血清AMH浓度等评估CTX、DOX
【基金项目】
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国家重点研发专项（No.02705400028）；
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目的:通过比较环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）、多柔比星（Doxorubicin,DOX）在不同时间点对小鼠卵巢结构和功能的损伤,探究其导致不同损伤程度的分子机制。方法:7周龄C57BL/6J雌鼠随机分为3组,对照（Control,CON）组,CTX组,DOX组。于用药后的第3天,7天,28天,检测小鼠的卵巢质量、卵巢指数、动情周期、卵泡数量、血清AMH浓度等评估CTX、DOX对卵巢结构和功能的影响;通过TUNEL染色,γH2AX的免疫组化染色,以及Western blot检测Bcl2、Bax、Cleaved caspase3的表达来比较CTX、DOX诱导卵巢细胞凋亡的强弱;通过转录组测序探究CTX、DOX损伤卵巢的差异机制;通过天狼猩红染色,Masson染色,Western blot检测CollagenⅠ、TGF-β、Vimentin、a-SMA的表达验证纤维化是否为CTX、DOX损伤卵巢的差异机制。最后利用腹腔注射TGF-β通路抑制剂SB431542反向验证CTX是否是通过激活TGF-β通路诱导卵巢纤维化进而对卵巢造成损伤。结果:在给药后第3天,7天,28天,CTX组、DOX组始基卵泡和总卵泡的数量显著降低（vs CON组,P＜0.05）,而CTX组始基卵泡和总卵泡的数量略低于DOX组。与CON组相比,CTX组、DOX组小鼠血清AMH浓度低,并且在给药后第28天,CTX组血清AMH浓度显著低于DOX组（P＜0.05）。此外,CTX组、DOX组小鼠卵巢细胞凋亡的水平明显高于CON组,而在给药后第28天,DOX组小鼠卵巢细胞凋亡水平显著高于CTX组。转录组测序结果提示,TGF-β通路在CTX给药后28天的小鼠卵巢中显著富集。蛋白检测提示,尽管CTX、DOX给药后7天均可使卵巢发生纤维化,但在给药后第28天时,相较于7天,DOX组卵巢纤维化的水平并未进一步加剧,而CTX组卵巢纤维化程度增加。而当CTX与SB431542联用时,小鼠卵巢纤维化的程度降低,始基卵泡和总卵泡数量显著增加（vs CTX组,P＜0.05）。结论:CTX、DOX均可以引起卵巢损伤,并且CTX对卵巢的远期损伤强于DOX,而DOX导致的卵巢远期凋亡效应大于CTX,CTX可通过激活TGF-β通路诱导纤维化造成卵巢远期损伤,因此纤维化的激活是CTX导致远期卵巢损伤的重要机制。
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