动脉粥样硬化严重危害人类健康,引起广泛关注。氧化应激是动脉粥样硬化的重要发病机制之一。生理情况下产生的活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)是调节血管结构和功能的重要信号分子,但病理情况下大量生成的ROS会导致细胞氧化应激,参与动脉粥样硬化的进程。烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶是血管中ROS的主要来源,NADPH氧化酶的不同亚型与动脉粥样硬化的关系已取得了初步进展。Nox4做为NADPH氧化酶在血管中最主要的亚型,它与动脉粥样硬化的关系及作用机制尚待完善。我们发现,在易发生动脉粥样硬化的血管部位,内皮Nox4的表达明显降低而平滑肌Nox4的表达明显增加,推测Nox4在血管内皮和平滑肌上对动脉粥样硬化的调控起相反作用。利用平滑肌Nox4功能抑制小鼠来研究平滑肌Nox4的作用,我们的前期研究表明,病理情况下增加的平滑肌Nox4通过上调其下游的可溶性环氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase 2,sEH,编码基因EPHX2)来加速动脉粥样硬化的进程。本课题旨在探讨sEH是否介导了内皮Nox4对动脉粥样硬化的调控。I型糖尿病主要通过炎性途径加速动脉粥样硬化的进程。我们发现,在I型糖尿病病理情况下,在主动脉内皮Nox4的表达水平下调,同时sEH和血管细胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM1)的表达水平上调,推测下调的内皮Nox4通过上调sEH和VCAM1来促进动脉粥样硬化。利用内皮Nox4基因突变小鼠来模拟动脉粥样硬化易感部位血管内皮Nox4的下调,我们发现,抑制内皮Nox4促进动脉粥样硬化的进程,加速I型糖尿病诱导的动脉粥样硬化。在分离的内皮细胞中,抑制Nox4上调sEH和VCAM1的表达水平,增加炎性因子核转录因子(nuclear factor kappa B,NF-κB)启动子的活性,促进巨噬细胞对内皮细胞的粘附。在Nox4基因突变小鼠的内皮细胞,sEH抑制剂TPPU降低NF-κB启动子的活性和VCAM1的表达水平,抑制巨噬细胞对内皮细胞的粘附,表明sEH介导了内皮Nox4对炎性反应的调控。在内皮细胞中,过表达Nox4的野生型抑制sEH的表达水平;过表达Nox4突变型增加sEH的表达水平,表明内皮Nox4可以反向调控sEH的表达。我们推测,动脉粥样硬化易感条件下,功能下调的内皮Nox4通过上调其下游的sEH的表达来促进炎性反应进而加速动脉粥样硬化的进程。