基于介孔聚多巴胺的微纳米药物载体的制备及其性能研究

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近年来,癌症的病发率以及致死率越来越高,并且趋于年轻化。癌症病人在化疗的同时,遭受着化疗药物所带来的各种副作用,因此,减少药物副作用以及增大药物利用率就显得尤为重要。故而,我们要开发生物相容性良好以及载药量较大的药物载体。本文以安全、无毒、表面易功能化的介孔聚多巴胺(MPDA)为基体,制备了三种微纳米药物载体:Fe3O4@HMPDA、Fe3O4@HMPDA@HA以及MPDA@IR780粒子。利用透射电镜(TEM)和场发射扫描电镜(FESEM)观察微粒的形貌,用X射线衍射(XRD)、傅立叶变换红外吸收光谱仪(FTIR)和X射线光电子能谱(XPS)研究载体的组成,结合N2吸附-脱附以及Zeta电位对载体的比表面积、介孔结构以及稳定性进行了研究。重点研究了载体表面的吸附机理以及载药和释药能力。结合IR780优异的光热转换能力,对其进行了光热性能的探究。通过体外实验研究了药物载体的生物相容性。主要研究内容如下:1.首先用溶剂热法制备了亚微米级Fe3O4粒子,在Fe3O4表面修饰一层Si O2,然后以F127和1,3,5-三甲苯(TMB)为有机模板,在Fe3O4@Si O2颗粒表面构筑一层聚多巴胺(PDA)薄膜,再通过萃取去除模板剂可得具有介孔结构的PDA薄膜(MPDA)。最后,刻蚀除去Si O2模板后,即可得到具有中空结构的磁性介孔Fe3O4@HMPDA核壳复合粒子。以盐酸强力霉素和盐酸四环素为目标分子,考察了两种抗生素溶液的初始浓度、吸附时间、温度和溶液p H值对吸附性能的影响,并进行了吸附等温线、吸附动力学、吸附热力学分析以及吸附剂循环稳定性能评价。结果表明Fe3O4@HMPDA对盐酸强力霉素和盐酸四环素的最大平衡吸附量分别123.634 mg/g和150.809 mg/g,盐酸强力霉素和盐酸四环素分别在8 h时和12 h时达到吸附平衡,并且磁性吸附剂对两种抗生素的拟合均符合Langmuir模型和准二级动力学吸附;合成的复合材料比较稳定,经6次循环使用后,去除率依然在40%以上,具有良好的重复利用性能,可以作为吸附材料吸附水中残留的抗生素。2.用透明质酸(HA)对Fe3O4@HMPDA微粒表面进行改性,得到Fe3O4@HMPDA@HA微纳米粒子。在核壳之间构造了大空腔结构,因此作为药物载体的核壳粒子具有较高的载药量。以有机染料罗丹明B(Rh B)和亚甲基蓝(MB)为目标分子,研究了制备的亚微米载体的吸附性能和吸附机理。结果表明,该颗粒对Rh B和MB的吸附量分别可以达到830.65 mg/g和380.66 mg/g。以盐酸阿霉素(DOX)为靶向药物,研究了该颗粒的药物递送和缓释特性,结果表明,其对DOX的负载能力可达624.75 mg/g,在酸性条件下的释放率为40.8%。最后,研究Fe3O4@HMPDA@HA复合亚微米颗粒的体外细胞毒性(CCK-8法),分别评价负载DOX的Fe3O4@HMPDA@HA复合颗粒对MC3T3成骨细胞和A549细胞的影响。结果表明,载体对MC3T3成骨细胞具有良好的生物相容性,而A549细胞的存活率只有27.57%。HA在体内作为一种细胞外基质成分,与肿瘤细胞表面过表达的CD44受体表现出良好的生物相容性和特异性结合亲和力。而PDA具有光热特性,有利于肿瘤的治疗。同时,磁靶向和受体介导靶向的双重靶向可以增强Fe3O4@HMPDA@HA在肿瘤细胞中的摄取,减少药物的副作用。而且,在近红外激光和肿瘤的酸性p H条件下,药物可以在肿瘤部位快速释放,提高肿瘤的治疗效果。因此靶向药物治疗与光热治疗的协同作用使实体肿瘤的协同治疗和可观察性评价效果显著提高,为肿瘤治疗和评价提供了一种有前景的新途径。3.以F127和TMB作为有机模板剂,利用乙醇和丙酮除去有机模板剂得到MPDA纳米粒子,然后在碱性条件下将近红外荧光染料IR780修饰在MPDA表面,合成具有光热和荧光双重性能的药物纳米载体MPDA@IR780,形成肿瘤诊断与光热共治疗的综合给药平台。通过改变MPDA的制备条件,调控纳米微球的粒径和介孔孔径,使其作为药物载体在肿瘤细胞中具有较强的渗透性和较大的载药能力。以MB和Rh B为目标分子,研究了纳米载体的吸附性能,结果表明,MPDA@IR780微粒对Rh B和MB的吸附量分别达到213.088 mg/g和155.270 mg/g。然后以DOX为研究对象,研究载体对药物的吸附和释放性能,结果表明,其对DOX的负载量可达160.741 mg/g,在酸性和光照的情况下DOX的缓释率可达到53.7%。最后通过光热实验和体外细胞毒性实验研究了MPDA@IR780纳米粒子的光热特性和生物安全性。结果表明,该粒子具有荧光成像能力和良好的光热治疗作用,且对Hep G2细胞有明显的抑制作用。
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