研究背景及意义：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症(Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome, OSAHS)其临床特征是患者在睡眠状态中反复发生短暂的呼吸停止和／或低通气,伴随血氧饱和度下降。可引起心、脑、肾、内分泌等多器官损害的临床综合征。目前,国内外对该疾病在普通人群中的研究较多,据流行病学调查提示：OSAHS的普通人群患病率约为4%。根据国外的相关资料显示：普通女性人群OSAHS的发生率约为2-5%,而在妊娠期妇女中OSAHS的患病率则出现明显上升,高达11.4%,并可由此而引起妊娠期高血压、子痫、胎儿宫内发育迟缓、早产、充血性心衰等一系列严重的并发症,严重危及母、婴的安全。但与此相对应的是,国内对于妊娠合并OSAHS的初筛诊断和干预治疗的相关性研究目前基本处于空白阶段。对于妊娠合并OSAHS的诊断,当前国、内外主要是依靠整夜多导睡眠监测仪(Overnight Polysomnograhy; PSG)进行诊断。但是,由于该检查首先需要患者接受整夜睡眠监测,并且所需要的仪器、设备价格昂贵(数十万元／台),还需要配备专门的睡眠监测场所和专业技术人员；因此在基层部门、甚至是一般的中、小型医院都难以普及；而且该项检查所需要的费用很高(约900-1100元／次),令一般患者难以承受,临床推广极为困难。由于妊娠合并OSAHS患者的诊断和治疗手段未能得到很好的完善和普及,导致每年由于妊娠合并OSAHS引起的妊娠期高血压疾病(Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy, HDCP)的患者和早产儿、低体重儿的发生率一直居高不下；也延长了母、婴的ICU的停留时间；并可直接影响到围产期母、婴的健康和预后；同时也极大地增加了社会与家庭的经济负担,耗费了国家大量的医疗卫生资源；从医疗卫生角度分析,接受适当、有效的产前筛查能够改善妊娠结局；而从成本和效益间的关系上看,产前筛查的性价比极高。为此,针对广大孕产妇人群,给予她们高效、实惠的妊娠合并OSAHS的筛查方案以及提供对干预治疗能够进行动态量化评估的工具是一个迫切需要改进和提高的医疗卫生管理问题,具有很大的社会效益与经济价值。曾有学者提出：颈围、和BMI对OSAHS的病情具有一定的筛查价值。并且,中青年与老年人相比,前者的BMI和颈围对OSAHS严重程度的预测更具价值,可以作为重要的筛查手段之一。但究竟在产科领域的应用价值如何?仍需要作进一步的临床论证。当前,国内外普遍采用Epworth嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale; ESS)对普通的高危人群进行筛查评估,可以对OSAHS起到一定的初筛作用。但其灵敏度(79.2%)和特异度(60.9)均不高。而且,国内的研究中更发现,由于Epworth嗜睡量表的评分制订源于国外资料,未经过本国国情的调整,对总体筛查结果产生较大的偏差。如：国内自驾驶汽车的人数不多,孕产妇更少。因此绝大部分被筛查的人群无法对“开车等红灯时是否打瞌睡”这一条进行有效的回答；同时受相关调查项目无法体现孕产妇特殊性等原因的限制。当前寄望于应用Epworth嗜睡量表对妊娠合并OSAHS的高危人群进行高效率筛查的想法可能不太现实。因此,如何尽快地着手自行研制与本土文化相适应的、专门针对妊娠期妇女的筛查以及对妊娠合并OSAHS患者干预治疗的疗效能够进行动态量化评估的工具,填补国内相关领域空白的任务迫在眉睫。其最终目的是将该筛查工具广泛地在孕期保健和疗效的评估中推广。只有这样,才能够更好地利用有限的医疗资源；减少了不必要人力、财力的浪费。只有提高了妊娠合并OSAHS患者的筛查质量,才能够更好地造福于广大的家庭和孕产妇。此外,针对有学者提出：妊娠合并OSAHS的患者是妊娠期高血压疾病(Hypertensive Disorder Complicating Pregnancy, HDCP)的高危人群的观点；并可因妊娠合并OSAHS导致发生妊娠期高血压疾病、子痫和胎儿宫内发育迟缓等相关疾病,甚至可影响母婴的安全。但是,当前针对HDCP的干预治疗手段尚无重大突破,仅仅是局限于传统的休息、镇静、解痉和降压等的对症治疗,因此效果不尽人意,临床中也急需要一种行之有效的干预治疗手段。我们在临床工作中,对于能够确诊中重度OSAHS的患者,应当及时地采用相应的干预治疗措施。目前得到一致公认,疗效最为确切的治疗手段是——夜间持续气道正压通气(Continuous Positive Airway Pressure, CPAP)。在国外,曾经有个别病例通过采用CPAP治疗妊娠期OSAHS获得了成功,并取得了较为理想的临床治疗效果。根据现有的资料显示：通过改善妊娠期患者的氧化应激与炎症反应状态,可能改善母、婴的预后。所以我们急需进行相关的论证,证实采用CPAP治疗的观点在妊娠合并OSAHS患者中是否可行,并初步探讨其相关的病理生理学机制。为此,本研究具有以下的三个目的：1、在不改变原Epworth评分表原来宗旨的前提下根据本国的国情、生活习惯和孕产妇的特点进行了适当的变通。使之能够与本土现状相适应的、专门针对妊娠期OSAHS患者的筛查、及对干预治疗疗效能够动态量化评估的工具——改良Epworth评分表,以填补国内相关领域空白；同时,通过实验论证其在产科领域的临床使用价值及可行性分析。2、围绕妊娠合并OSAHS患者体内炎症反应和氧化应激的若干主要指标展开相关的研究,意在探讨妊娠合并OSAHS患者的病情与炎症反应和氧化应激的相关性,及其可能的发病机制。为进一步的干预治疗提供理论依据和相应的监测指标,最终提高相关妊娠合并OSAHS患者的诊断、治疗水平。3、通过为期一周的持续气道正压通气(CPAP)干预治疗,监测妊娠合并OSAHS患者在干预前后血液中炎症反应及氧化应激相关指标的变化,以及相应临床指标的改变,得出短期CPAP治疗是否可以通过降低机体的炎症反应与氧化应激的程度,在一定程度上达到改善妊娠合并OSAHS患者病情的结论。摸索出一种非药物的治疗手段。第一部分妊娠合并OSAHS患者筛查系统的改良一、研究方法选择从2008年2月到2009年3月在我院产检并住院分娩的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)产妇64人(妊娠合并OSAHS组),平均年龄(28.41±5.67)岁,身高(1.58±0.09)m,孕周(31.58±3.37)周；正常对照产妇22人(正常妊娠组),平均年龄(27.59±6.09)岁,身高(1.57±0.08)m,孕周(32.32±2.95)周。两组患者一般情况的比较均无统计学差异,p值均大于0.05,具有可比性。患者进行睡眠监测前24小时内禁止服用：安眠药、烟、酒、茶和咖啡等；同时不能吸氧,口服VitC、VitE等抗氧化剂。全部入选的患者均同时接受Epworth评分表和改良Epworth评分表的问卷调查调查。Epworth评分表及改良Epworth评分表共涉及8个问题,每个问题按照从不(0分)、很少(1分)、有时(2分)、经常(3分),共4个等级记分。所得的分数及EP评分,满分为24分。其中Epworth评分表的内容包括在以下情况有无瞌睡的可能：①坐着阅读时；②看电视时；③在公共场所坐着,不活动(如在剧场或开会)；④长时间坐车中间不休息时；⑤坐着与人谈话时；⑥饭后休息(未饮酒)；⑦开车等红绿灯时；⑧下午静卧休息时。改良Epworth评分表将原Epworth评分表中的：第③项改为“排队轮候等待产检叫号时”；第④项改为“坐公交车塞车的时侯”；第⑥项改为“晚饭后安静地坐着休息”；第⑦项改为“等待公共交通工具期间”；第⑧项改为“午休后再次静卧休息时”。在问卷调查结束后,进行多导睡眠监测(polysomnography, PSG)检查(最少7h)。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的诊断标准(1)呼吸暂停：在睡眠过程中口、鼻气流完全终止10秒以上；(2)低通气：在睡眠中呼吸气流强度较基础气流降低≥50%并伴有血氧饱和度较基础水平下降≥4%；(3)呼吸暂停低通气指数(Apnea Hypopnea Index, AHI):每小时的睡眠时间内的呼吸暂停加上低通气的次数；(4)OSAHS呼吸暂停时仍然有胸、腹呼吸运动；(5)OSAHS严重程度根据我国中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组2002年制定的《OSAHS诊治指南》进行分级。二、研究结果体重(WT)、体重指数(BMI)、颈围在妊娠合并OSAHS组分别为(64.71±7.63；25.88±1.82；38.37±2.48)较正常妊娠组(58.93±7.37；23.95±1.57；36.08±2.48)有明显的增加,存在显著的统计学差异p值均小于0.05。呼吸暂停低通气指数(AHI),最低血氧饱和度(LSaO2)在妊娠合并OSAHS组分别是(31.38±18.90；0.81±0.07)较正常妊娠组(4.17±0.92；0.93±0.02)的睡眠监测指标比较存在统计学差异,p值均小于0.001。改良Epworth嗜睡评分量表的得分(改良EP)、Epworth嗜睡评分量表的得分(EP)在妊娠合并OSAHS组分别是(10.89±2.63；9.55±2.99)较正常妊娠组(6.73±2.07；6.23±2.11)的得分比较存在统计学差异,p值均小于0.001。正常妊娠组的EP值和改良EP值分别是(6.23±2.11；6.73±2.07),没有统计学差异,p值大于0.05；妊娠合并OSAHS组的的EP值和改良EP值分别是分别是(9.55±2.99；10.89±2.63),存在统计学差异,p值均小于0.001。各组的呼吸暂停低通气指数(AHI)值与改良Epworth嗜睡评分量表的得分(改良EP)、Epworth嗜睡评分量表的得分(EP)、颈围(NC)、体重指数(BMI)值呈现正相关,相关系数(r)分别为：0.876,0.748,0.671,0.670,p值均小于0.001；呼吸暂停低通气指数(AHI)值与年龄、孕周、身高无相关性,相关系数(r)为：0.009、-0.047、-0.013；p值均大于0.05。最低血氧饱和度(LSaO2)与改良Epworth嗜睡评分量表的得分(改良EP)、Epworth嗜睡评分量表的得分(EP)、颈围(NC)、体重指数(BMI)值呈现负相关,相关系数(r)分别为：-0.874,-0.745,-0.660,-0.657；p值均小于0.001；最低血氧饱和度(LSaO2)值与年龄、孕周、身高无相关性,相关系数(r)为：-0.024,0.063,-0.006；p值均大于0.05。所得的改良Epworth嗜睡评分量表的得分(改良EP)、Epworth嗜睡评分量表的得分(EP)、颈围(NC)、体重指数(BMI)四者的ROC曲线下面积分为：0.901、0.819、0.750、0.779,p值均小于0.05。三、研究结论1、改良Epworth嗜睡评分量表(改良ESS)在不改变Epworth嗜睡评分量表原有宗旨的前提下进行了适当的变通、修正,使其能够更好的体现出我国本土的国情、生活习惯和孕产妇的特点。2、改良Epworth嗜睡评分量表的得分(改良EP)更能如实反映妊娠合并OSAHS患者的嗜睡状态和呼吸紊乱程度,并与夜间缺氧严重程度密切相关。3、相对应其他的筛查手段(颈围、BMI、和Epworth嗜睡评分量表),改良Epworth嗜睡评分量表(改良EP)具有更高的灵敏度(84.4%)与特异性(90.9%)。4、为临床干预治疗(如CPAP)妊娠合并OSAHS患者的疗效观察提供了一个较为客观准确的动态监测评估的手段,减少了对PSG过多的依赖。第二部分妊娠合并OSAHS患者与AOPP和IL-6、TNF-a的相关性研究一、研究方法从2008年2月到2009年5月在我院产检并住院分娩的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)产妇56人(妊娠合并OSAHS组),平均年龄(28.38±5.58)岁,身高(1.59±0.07)m,孕周(30.99±4.44)周；正常对照产妇24人(正常妊娠组),平均年龄(27.58±6.01)岁,身高(1.58±0.06)m,孕周(30.19±4.28)周。两组患者一般情况的比较无统计学差异,p值均大于0.05,具有可比性。患者进行睡眠监测前24小时内禁止服用：安眠药、烟、酒、茶和咖啡等；同时不能吸氧和使用降血压的药物、口服VitC、VitE等抗氧化剂。妊娠合并OSAHS组的受检者经Embletta X-100多导睡眠呼吸监测系统(polysomnography, PSG)进行整夜的PSG监测,确诊为OSAHS患者。上述患者既往无高血压、心脏病、肾病、糖尿病和慢性肺部疾病。OSAHS的诊断根据我国中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组2002年制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》分级。血压的测量：血压计采用符合计量标准的立式水银柱袖带式血压计,测量时间统一在行多导睡眠监测结束的当天早上；取平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)作为评价指标；平均动脉压=舒张压+1／3(收缩压—舒张压)。标本的采集：在多导睡眠监测仪结束时,马上空腹抽取静脉血6ml置于非抗凝管中,低温离心血清,标记后保存于-80℃环境中备检。根据说明书的方法检测血清：晚期氧化蛋白产物(AOPP);白细胞介素-6(IL-6)；肿瘤坏死因子-a(TNF-a)的浓度。24小时尿蛋白检测：收集参与实验的孕产妇从7Am以后至第二天7Am之前一共24小时尿液,定量检测24小时尿蛋白,并作相关的记录。二、研究结果平均动脉压(MBP),体重指数(BMI)呼吸暂停低通气指数(AHI),最低血氧饱和度(LSaO2)在妊娠合并OSAHS组分别是(106.52±19.87,25.94±1.84,0.81±0.07,26.96±15.01)较正常妊娠组(87.57±9.09,23.89±1.51,0.92±0.02,3.50±0.98)之间的临床指标比较存在统计学差异,p值均小于0.001。24小时尿蛋白、晚期氧化蛋白产物(AOPP)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)在妊娠合并OSAHS组分别是(488.59±527.89,304.06±51.22,22.64±7.40,188.39±46.40)较正常妊娠组(154.52±68.50,171.35±45.33,12.04±4.02,119.80±40.89)之间的实验室指标比较存在统计学差异,p值均小于0.05。呼吸暂停低通气指数(AHI)与年龄和孕周无相关性,相关系数(r)分别是(0.089,0.096),p值分别为(0.435,0.399)；与平均动脉压(MBP)、尿蛋白、晚期氧化蛋白产物(AOPP)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)存在显著的相关性,相关系数(r)分别是(0.745,0.765,0.798,0.668,0.707),p值均小于0.001。最低血氧饱和度(LSaO2)与年龄和孕周无相关性,相关系数(r)分别是(-0.115,-0.079),p值均大于0.05；与平均动脉压(MBP)、尿蛋白、晚期氧化蛋白产物(AOPP)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)存在显著的相关性,相关系数(r)分别是(-0.866,-0.872,-0.775,-0.684,0.739),p值均小于0.001。晚期氧化蛋白产物(AOPP)与年龄和孕周无相关性,相关系数(r)分别是(0.124,0.090),p值均大于0.05;与平均动脉压(MBP)、尿蛋白、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)存在显著的相关性,相关系数(r)分别是(0.626,0.619,0.518,0.596),p值均小于0.001。肿瘤坏死因子-a(TNF-a)与年龄和孕周无相关性,相关系数(r)分别是(0.115,-0,078),p值均大于0.05；与平均动脉压(MBP)、尿蛋白、白细胞介素-6(IL-6)存在显著的相关性,相关系数(r)分别是(0.592,0.627,0.697),p值均小于0.001。白细胞介数-6(IL-6)与年龄和孕周无相关性,相关系数(r)分别是(0.096,0.106),p值均大于0.05；与平均动脉压(MBP)、尿蛋白存在显著的相关性,相关系数(r)分别是(0.667,0.697),p值均小于0.001,24小时尿蛋白与年龄和孕周无相关性,相关系数(r)分别是(0.106,0.068),p值均大于0.05；与平均动脉压(MBP)存在显著的相关性,相关系数(r)是(0.830),p值小于0.001。三、研究结论1、妊娠合并OSAHS的患者存在明显的炎症反应(IL-6、TNF-a增高)和氧化应激(AOPP增高)状态,并且其相关指标(IL-6、TNF-a, AOPP)与OSAHS的严重程度(AHI和LSaO2)间存在显著的相关性。2、妊娠合并OSAHS的患者容易出现血压增高、蛋白尿和体重明显增加的现象,并且与OSAHS的病情严重程度(AHI和LSaO2)具有显著的统计学的相关性；上述的三个临床表现与妊娠期高血压疾病(HDCP)的三大特点：高血压、蛋白尿及水肿相互吻合,因此有理由推断：妊娠合并OSAHS可能是妊娠期高血压疾病(HDCP)的一个极为重要的致病因素。3、能否通过采用可以降低妊娠合并OSAHS的患者的炎症反应和氧化应激水平的临床干预治疗手段(如：CPAP)从而达到治疗HDCP的目标,有待第三部分的临床实验研究。第三部分妊娠合并OSAHS患者CPAP治疗后AOPP和IL-6、TNF-a的变化一、研究方法从第二部分的妊娠合并OSAHS组中选取妊娠合并中—重度OSAHS产妇23人,平均孕周31.13±3.99周；平均年龄27.57±5.01岁；身高1.58±0.07m；体重66.73±7.20kg；并推算出体重指数(Body Mass Index, BMI)为26.63±1.71。入选患者均符合中—重度OSAHS的诊断标准。患者在CPAP治疗前、后禁止服用降压药、安眠药、烟、酒、茶和咖啡等；同时不能吸氧,口服VitC、VitE等抗氧化剂。血压的测量：血压计采用符合计量标准的立式水银柱袖带式血压计,测量时间统一在行多导睡眠监测结束的当天早上；取平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)作为评价指标；平均动脉压=舒张压+1／3(收缩压—舒张压)。标本的采集：在多导睡眠监测和CPAP结束时,马上空腹抽取静脉血6m1置于非抗凝管中,低温离心血清,标记后保存于-80℃环境中备检。根据说明书的方法检测血清：晚期氧化蛋白产物(AOPP);白细胞介素-6(IL-6)；肿瘤坏死因子-a(TNF-a)水平。24小时尿蛋白检测：收集参与实验是孕产妇从7Am以后至第二天7Am之前一共24小时尿液,定量检测24小时尿蛋白,并作相关的记录。持续气道正压通气：CPAP机器选用DEVILBISS-sleepcube Autosdjust系列持续气道正压通气呼吸机,,CPAP治疗每晚不少于6小时,治疗时间连续7天。二、研究结果妊娠合并OSAHS患者在CPAP治疗后的各项临床指标,包括收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MBP)、呼吸暂停低通气指数(AHI)、最低血氧饱和度(LSaO2)分别为：(158.70±13.24,91.52±10.27,113.91±10.95,7.82±3.68,0.90±0.03)与治疗前各项临床指标(163.35±16.57,94.78±13.01,116.96±14.54,38.97±11.54,0.78±0.07)相比较均有明显的改善,t值分别为(5.04,4.04,2.76,12.76,-7.14),p值均小于0.05。妊娠合并OSAHS患者在CPAP治疗后的各项实验室指标,包括24小时尿蛋白、晚期氧化蛋白产物(AOPP)、白细胞介数-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)分别为：(442.28±421.46,205.92±55.90,191.72±39.05,22.43±5.16)与治疗前各项实验室指标(613.89±647.17,319.79±48.97,211.57±34.43,24.84±6.53)相比较均有明显的改善,t值分别为(3.53,8.13,4.86,4.47),p值均小于0.001。三、研究结论1、通过为期一周的CPAP干预治疗可以有效地降低妊娠合并OSAHS患者机体呼吸暂停(AHI)、和缺氧状态(LSaO2),从而达到显著降低机体的氧化应激(AOPP)和炎症反应(IL-6、TNF-a)的程度。2、同时,通过为期一周的CPAP治疗在一定程度上能够达到改善妊娠合并OSAHS患者的病情(SBP、DBP、MBP、24小时尿蛋白)；并起到预防妊娠合并OSAHS患者因病情进一步恶化出现严重HDCP的目标。3、在副作用方面,由于CPAP是一种非药物治疗的无创干预治疗手段,对母体和胎儿暂时没有发现不良影响,具有较高的临床应用的安全性。