结直肠癌是全球范围内导致死亡的主要原因之一。从微小的癌前病变到较大的腺瘤的进展涉及一系列机制,包括肿瘤抑制基因突变和细胞周期检查点。不幸的是,由于我们对结直肠癌进展背后的分子机制了解不足,目前的治疗策略成功率较低。因此,迫切需要了解结直肠癌发生的基本机制并寻找新的分子靶点。本论文中,我们发现纺锤体相关蛋白HAUS6在结直肠癌中具有促癌作用。与癌旁组织相比,CRC组织中HAUS6 m RNA和蛋白表达均增加,且结直肠癌患者中HAUS6高表达与总生存期短密切相关。GEO和Oncomine数据库的多个数据集的分析、c DNA组织阵列的定量RT-PCR分析以及组织微阵列的免疫组化分析是一致的。说明HAUS6表达的增加可能在CRC中普遍存在,并可能在CRC的发展中发挥重要作用。为了进一步研究HAUS6对结直肠癌细胞功能的影响,我们采用慢病毒包被sh RNA或过表达感染细胞构建沉默或过表达细胞模型。结果显示,体内外实验证实沉默HAUS6抑制细胞活力、细胞存活率和细胞周期进展,同时沉默HAUS6抑制裸鼠移植瘤细胞生长。同时,在体外实验中,过表达的HAUS6明显增加了HCT116细胞的生存能力。这些结果表明,HAUS6可能是一个有前途的抗癌治疗新靶点。采用基因芯片检测HAUS6沉默后基因的改变,结果显示有103个基因表达上调,171个基因表达下调。其中包括CDKN1A/p21等参与细胞增殖和细胞周期进展的基因。结果发现,p21蛋白水平在HAUS6沉默细胞中升高,CDKN1A沉默逆转了HAUS6沉默对细胞活力、细胞存活率和细胞周期阻滞的影响。此外,HAUS6的表达与CDKN1A的表达呈负相关。这些结果表明CDKN1A可能介导HAUS6的致瘤作用。然而,HAUS6对p21的调节作用还有待进一步研究。通过对HAUS6沉默细胞中DEGs的KEGG通路富集分析,发现p53通路是最富集的通路之一。实验结果发现,HAUS6基因沉默增加了p53 m RNA和蛋白的表达。敲除p53消减了HAUS6沉默对HCT116细胞活力、细胞存活和细胞周期阻滞的影响。HAUS6基因的沉默可以减少p53和p21的降解,提示HAUS6沉默通过增加p53的稳定性来抑制CRC肿瘤的生长。此外,与单独使用5-FU相比,沉默HAUS6可增强CRC细胞对5-FU的敏感性,进一步降低细胞活力、存活率并抑制细胞的生长的能力,同时将细胞阻滞在G0/G1和G2/M期。提示HAUS6沉默可增强5-FU的治疗效果。综上所述,HAUS6的上调与结直肠癌患者生存期的缩短有关,HAUS6基因沉默通过抑制细胞活力、细胞存活率以及阻滞细胞周期在G0/G1细胞来抑制肿瘤生长。HAUS6沉默通过减少p53降解和激活p53/p21信号通路,增强5-FU的治疗效果。在结直肠癌中,HAU6可能是一个有用的预后标志物和化疗靶点。