【摘 要】
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目的:双硫仑(DSF)衍生物的合成、表征、体外抗肿瘤活性及机制初步的实验研究,体内辐射防护作用的实验研究。方法:采用两步法路线合成了 2个双硫仑衍生物(DSF-1和DSF-2),应用核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)及质谱(LC-MS)确证其结构。采用CCK-8实验比较DSF及其衍生物在含与不含FBS的两种情况下对MCF-7和A549细胞的增殖抑制作用,检测NAC对DSF
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目的:双硫仑(DSF)衍生物的合成、表征、体外抗肿瘤活性及机制初步的实验研究,体内辐射防护作用的实验研究。方法:采用两步法路线合成了 2个双硫仑衍生物(DSF-1和DSF-2),应用核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)及质谱(LC-MS)确证其结构。采用CCK-8实验比较DSF及其衍生物在含与不含FBS的两种情况下对MCF-7和A549细胞的增殖抑制作用,检测NAC对DSF衍生物抗肿瘤作用的影响;流式细胞术分析DSF及2个衍生物对细胞凋亡的影响;采用Western blot方法检测它们对MCF-7和A549细胞中相关凋亡蛋白表达的影响。给予小鼠γ-射线一次性全身照射,通过致死剂量照射30 d存活率实验、亚致死剂量照射抗辐射生理指标实验、试剂盒检测抗氧化损伤实验,评价DSF及其衍生物的辐射防护功效。结果:波谱解析结果表明2个衍生物的结构与预期完全相符。CCK-8实验结果表明,有FBS存在时,2个衍生物对两种肿瘤细胞的抑制作用强于DSF,IC50的差异均具有统计学意义(P<0.05);DSF衍生物对两种肿瘤细胞的增殖抑制作用在加入NAC后明显减弱(与不含NAC时比较,P<0.05)。流式细胞术结果显示,与DSF相比,DSF-1和DSF-2作用后的MCF-7和A549细胞凋亡比例均有增加(P<0.05或P<0.01)。Western blot结果显示,DSF-1和DSF-2可使MCF-7和A549细胞中BAX表达水平增加,PARP表达水平降低。致死剂量30d存活率实验显示,DSF-1和DSF-2 口服能提高辐射损伤小鼠的30 d存活率50%,明显延长辐射损伤小鼠的平均生存时间12 d,保护指数为2.22。腹腔注射DSF-2提高了辐射损伤小鼠的30 d存活率约60%,延长辐射损伤小鼠平均生存时间7d,保护指数为1.366。亚致死剂量照射的生理指标实验显示,与单纯照射对照组小鼠相比,DSF-1 口服及DSF-2两种给药方式下均对受照小鼠胸腺脏器指数有很大提高,对受照小鼠的造血及免疫系统均有一定的防护效果,差异具有统计学意义(P<0.05)。抗氧化实验显示,DSF-1和DSF-2 口服能增加小鼠肝脏谷胱甘肽含量。腹腔注射DSF-2能增加小鼠肝脏超氧化物歧化酶、过氧化氢酶的活性及谷胱甘肽含量;并降低脂质过氧化物丙二醛的含量。结论:本研究合成的2个DSF衍生物具有体外抗肿瘤活性,在FBS存在的情况下对两种肿瘤细胞的抑制活性优于DSF。DSF衍生物体外抗肿瘤作用可能与影响凋亡相关蛋白的表达及增加细胞内ROS的产生相关。两个化合物对由电离辐射导致的免疫和造血系统损伤,以及氧化损伤具有较好的保护作用。
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