【摘 要】
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本论文以4个观音莲明碱金属配合物为研究目标,深入研究其体外抗肿瘤活性及其作用机制。本论文主要包括以下内容:1、简要概述金属配合物、以鹅掌楸碱、观音莲明碱为代表的阿朴啡类生物碱及其配合物生物活性的研究进展;概述细胞凋亡信号通路和细胞周期调控的发现及研究进展。并在此基础上阐述本文的选题意义和研究内容。2、通过MTT法、流式细胞术检测法研究4种观音莲明碱（简写为LY）的过渡金属配合物（[Mn（LY）3]
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本论文以4个观音莲明碱金属配合物为研究目标,深入研究其体外抗肿瘤活性及其作用机制。本论文主要包括以下内容:1、简要概述金属配合物、以鹅掌楸碱、观音莲明碱为代表的阿朴啡类生物碱及其配合物生物活性的研究进展;概述细胞凋亡信号通路和细胞周期调控的发现及研究进展。并在此基础上阐述本文的选题意义和研究内容。2、通过MTT法、流式细胞术检测法研究4种观音莲明碱（简写为LY）的过渡金属配合物（[Mn（LY）3]（C104）2·3CH3Cl（1）;[Zn（LY）2（ClO4）2]（2）;[Ru（LY）Cl2（DMSO）2]·3H2O（3）;[Rh（LY-OH）Cl3CH3OH]（4）（LY-OH即LY配体上的一个甲氧基经过配位后变成羟基））对多种人典型肿瘤细胞株（T-24、Hep-G2、NCI-H460、BEL-7404）和人正常肝细胞HL-7702的增殖抑制活性以及配合物诱导Hep-G2、NCI-H460肿瘤细胞凋亡的情况,初步阐述了配合物诱导肿瘤细胞调亡的机制。MTT结果表明:配合物1和4对4种肿瘤细胞均表现出不同程度的增殖抑制作用,总体上表现出比相应的配体要强;特别是对Hep-G2、NCI-H460、T-24细胞株的抑制率均高于50%,而对人正常肝细胞HL-7702的抑制率均小于35%。在这4个配合物中,配合物4总体上对各肿瘤细胞的增殖抑制活性最大,其对Hep-G2细胞株的IC50值达7.56±2.91 μM,比相同条件下的顺铂活性（IC50=18.51± 0.78μM）要高出2.5倍。从流式细胞术检测细胞凋亡的结果显示,配合物1和4能诱导Hep-G2和NCI-H460细胞出现早期凋亡现象,且其细胞凋亡率呈药物浓度依赖性。且配合物1和4能诱导Hep-G2细胞和NCI-H460细胞的早期凋亡因子分别为13.0%和17.2%、20.5%和33.1%。3、通过基因芯片筛选、吸收和分布实验、线粒体膜电位的检测（Rh123）、细胞内活性氧（ROS）检测、细胞内Ca2+检测、Western Blot等实验研究发现,配合物1和4通过紊乱线粒体功能来诱导细胞凋亡。即它们都能使Hep-G2和NCI-H460细胞线粒体膜电位下降,引起Hep-G2和NCI-H460细胞内ROS的大量积累和Ca2+大量释放;且可以激活bax、细胞色素 C（Cyt-C）、apaf-1、caspase-3、caspase-9 和抑制 bcl-2、c-myc 等蛋白的表达。4、通过流式细胞术、基因芯片筛选和Western blot等实验研究观音莲明碱配合物1和4对NCI-H460和Hep-G2细胞的周期阻滞情况及其的作用机制,进一步的阐述了配合物诱导肿瘤细胞死亡或凋亡的分子作用机制。流式细胞术细胞周期结果显示:细胞周期检测中发现,配合物1和4都将Hep-G2与NCI-H460细胞阻滞于S期。基因芯片实验结果说明:在84个检测基因中,配合物1和4明显改变Hep-G2细胞的ATM、CDC25A、CDK2等周期阻滞因子（以变化的倍数≥1.5为准）,其改变的因子个数分别为31个和58个,与配合物将Hep-G2细胞阻滞于S期的相关结果吻合。蛋白质印迹实验证明了:配合物将细胞周期 S 期阻滞与 ATM-Chk2-Cdc25A-CDK2、ATR-Chk1-Cdc25A-CDK2 和Chk1/Chk2-p53-p21-CDK2 通路密切相关。
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