ERRα(雌激素受体相关受体)属于细胞核激素受体超家族中的核孤儿受体,由于没有天然的配体,研究发现,ERRα的转录活性取决于与直接或者间接相互作用的调控蛋白。另外,ERRα在乳腺癌,前列腺癌等癌症中是高表达的,但是具体的机制以及与之相互作用的调控蛋白是未知的。在我的博士课题中,发现并鉴定了两个组蛋白修饰酶LSD1和SET7,均可作为ERRα的激活调控蛋白,两个复合体通过不同的机制,共同影响癌细胞的侵染性。1.ERRα调控LSD1的去甲基酶活性。通过RNA测序的方法鉴定出ERRα-LSD1共同调控的靶基因,以激活基因为例,利用生化实验的方法,我们发现ERRα-LSD1复合体富集在靶基因的启动子区域,同时,LSD1定位在启动子区域需要第三个转录因子NRF1的协助。即:NRF1负责招募LSD1到靶基因的启动子区域,而ERRα可通过与LSD1的相互作用改变其去甲基化酶的方向,由去甲基化H3K4me2转变为去甲基化H3K9me2,进而激活下游靶基因的表达。2.利用Luciferase的方法发现组蛋白H3K4单甲基化酶SET7可作为ERRα的另一个激活调控蛋白质,RNA测序的方法鉴定出另外一组不同的ERRα-SET7调控的靶基因。依然以激活基因为例,研究ERRα-SET7如何激活靶基因的表达。我们发现同样存在第三个转录因子ETS1,负责将SET7招募到靶基因的启动子区域,促进与ERRα的相互作用,发生H3K4me1的修饰,激活下游靶基因的表达。Gene Ontology的方法发现在ERRα-LSD1靶基因以及ERRα-SET7靶基因的功能中,与癌症相关的是细胞侵染。通过体外transwell的方法以及体内xenotransplantation的方法,分别下敲ERRα?LSD1?SET7?NRF1以及ETS1后,细胞侵染的能力均有明显的下降。结论,我们的结果发现ERRα通过与LSD1或者SET7的相互作用,调控其组蛋白酶的活性,激活靶基因的表达,促进细胞的侵染性。