年龄相关性的衰老疾病作为老年群体的普遍性疾病正受到愈加广泛的关注和探索。研究表明,不同类型的骨细胞在骨微环境中均会发生衰老,进而导致骨质疏松症发病风险增加。骨质疏松症的主要表现为骨密度和骨质量下降,造成骨脆性增加,从而增加骨折风险,而清除衰老骨细胞的senotherapies疗法可以改善衰老骨骼的骨微结构。然而,目前衰老骨骼细胞形成并维持的机制尚不清楚。过氧化氢（H2O2）是一种细胞氧化应激的诱导剂,它可以诱导细胞线粒体产生氧化自由基（ROS）,促细胞衰老并影响细胞寿命。本文主要研究了内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ER stress）激活的非折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）信号通路分支与氧化应激诱导的骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs）衰老之间的关系。在本研究中,我们发现在H2O2诱导的衰老骨髓间充质干细胞中,PKR样内质网激酶（PERK）-真核起始因子2α（e IF2α）信号分支被特异性激活。使用特异性抑制剂AMG’44阻断PERK-e IF2α通路,并不能改善衰老骨髓间充质干细胞的衰老相关表型。AMG’44处理后,衰老的骨髓间充质干细胞的β-半乳糖苷酶染色阳性细胞比例无明显变化,衰老标记分子Cdkn1α、Cdkn2α的m RNA和对应蛋白P21、P16的表达水平无明显变化。进一步用e IF2α去磷酸化抑制剂salubrinal处理衰老细胞,发现PERK-e IF2a通路被持续激活,β-半乳糖苷酶染色阳性细胞以及细胞衰老标志物Cdkn1α、Cdkn2α的m RNA和对应蛋白的表达均显著下调。此外,salubrinal对衰老骨髓间充质干细胞的凋亡有促进作用。在salubrinal处理后,流式细胞术检测到衰老细胞早期凋亡的趋势明显增加且促凋亡相关分子Chop和Bim表达上调。在此基础之上,研究发现salubrinal能显著提高衰老骨髓间充质干细胞的成骨分化能力。在salubrinal处理后,成骨分化标记分子Alp、Runx2、Osteocalcin的m RNA表达升高,碱性磷酸酶（ALP）和茜素红染色阳性细胞明显增多。进一步采用衰老小鼠模型实验发现,salubrinal给药能显著恢复SAMP6衰老小鼠的骨骼微细结构。SAMP6鼠骨髓间充质干细胞中衰老标志分子Cdkn1α、Cdkn2α以及衰老相关炎症因子（SASP）的m RNA水平在salubrinal处理后均明显下降,同时反映骨骼微细结构的指标均显著改善,表现为骨体积分数（BV/TV）、骨小梁数（Tb.N）、骨小梁厚度（Tb.Th）、平均皮质厚度（Ct.Th）、皮质面积分数（Ct.Ar/Tt.Ar）均明显上升,而骨小梁间隙（Tb.Sp）则显著下调。综上所述,我们的研究揭示了内质网应激信号PERK-e IF2a在维持氧化应激所致骨髓间充质干细胞衰老表型中的部分作用,并证明了通过salubrinal激活e IF2α的信号有助于清除衰老的骨髓间充质干细胞并改善老年小鼠的骨完整性。