背景和目的骨关节炎（Osteoarthritis,OA）是临床上常见的关节软骨退行性疾病。病理机制主要是软骨合成减少、软骨降解增多,最终导致软骨层不完整,软骨下骨形成和骨赘形成。目前,骨关节炎已成为科学家们关注的重要研究课题。组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases,HDACs）介导的去乙酰化修饰属于表观遗传学范畴。越来越多的研究表明,表观遗传学的改变是OA的易感因素。组蛋白去乙酰化酶5（Histone deacetylases 5,HDAC5）属于Ⅱa类HDACs家族。研究表明,HDAC5在机体发育和分化过程中起着关键的作用。然而HDAC5在OA中尚未有研究,因此本研究主要探究HDAC5在OA中的作用和机制。方法本研究首先检测OA患者膝关节软骨中HDAC5的表达情况。本研究还构建了HDAC5基因敲除（Knock out,KO）小鼠,并结合内测半月板失稳术（Destabilization of the medial,DMM）诱导的OA模型和年龄相关OA模型来评估HDAC5缺失对OA的影响。其次,通过分离小鼠原代关节软骨细胞,进一步研究HDAC5 KO在炎症刺激下的表型变化。最后通过蛋白质谱筛选、免疫荧光、免疫组化、免疫共沉淀和荧光素酶实验等确定HDAC5在OA中的功能靶标。结果免疫组化结果显示HDAC5在人OA软骨中低表达。在小鼠DMM模型和年龄相关OA模型中,本研究发现HDAC5 KO后能诱发自发性OA,并加重了软骨的衰老和破环。免疫组化显示基质金属蛋白酶3和13（Matrix metalloproteinase 3、13,MMP3、MMP13）、十型胶原（Type X collagen,alpha1,COL10A1）和p16 INK4A表达上调,而二型胶原（TypeⅡcollagen,alpha1,COL2A1）表达下调。在细胞学水平,HDAC5 KO促进了β-半乳糖苷酶活性表达,并加剧了TNF-α对软骨基质相关基因表达的抑制作用。本研究通过免疫共沉淀和荧光素酶实验发现HDAC5能结合SRY-Box转录因子9（SRY-box transcription factor 9,SOX9）,并影响其下游基因蛋白聚糖（aggrecan,ACAN）的转录。通过蛋白质谱和免疫荧光等手段证明HDAC5调控S100钙结合蛋白A13（S100 calcium binding protein a13,S100A13）的表达。结论本研究结果表明,软骨中HDAC5基因的缺失能加重年龄相关性骨关节炎和创伤性骨关节炎。HDAC5基因的缺失促进软骨基质的降解并减少软骨基质的合成,同时促进衰老标记物的表达。在机制上,可能通过上调S100A13的表达诱导软骨基质降解和衰老,通过抑制SOX9的活性减少软骨基质的合成。结果表明HDAC5在软骨退变、炎症和衰老中具有保护性作用。