N-脱硫肝素的抗炎作用及其机理的研究

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N-脱硫肝素是经过化学修饰后的一类新的非抗凝的肝素衍生物,该文主要从作用机理方面对其抗炎活性加以探讨.在第一章对N-脱硫肝素和肝素钠的抗凝和抗炎活性加以对比.通过测定药物对正常小鼠的凝血时间的影响,我们发现N-脱硫肝素基本不具有抗凝活性,而肝素钠则极显著的延长了小鼠的凝血时间.我们选择了二甲苯致小鼠耳廓肿胀和四氯化碳致小鼠的急性肝损伤两种炎症模型来考察二种肝素的抗炎活性,二甲苯模型是由致炎物引发局部毛细血管通透性改变导致的局部急性炎症,四氯化碳模型则是由自由基引起脂质过氧化而导致的急性肝损伤.鉴于炎症与免疫的密切关系,第二章我们从免疫学角度探讨了N-脱硫肝素的抗炎机理.研究发现,1mg/ml的N-脱硫肝素不论在诱导相给药还是在效应相给药都可以显著抑制2,4,6-三硝基氯苯(picryl chloride,PC1)所致小鼠接触性皮炎.我们又考察了N-脱硫肝素对刀豆蛋白A(ConA)诱导的免疫性肝损伤的影响.为了考察N-脱硫肝素在免疫性肝损伤中是如何发挥保护作用的,在第三章中,我们首先检测了N-脱硫肝素对ConA刺激正常小鼠的脾淋巴细胞增殖的影响,结果发现N-脱硫肝素并不是通过抑制小鼠脾细胞的活化而起作用.淋巴细胞的粘附功能在许多免疫性疾病中发挥着重要作用.考虑到肝素能够与选择素结合,并且内皮细胞和细胞外基质上存在肝素样配体,我们检测了N-脱硫肝素对淋巴细胞粘附的影响.我们首先研究了肝损伤模型中脾淋巴细胞与ECM粘附能力的变化规律.ConA诱导肝损伤后2h,脾细胞与I型胶原的粘附能力即明显上升,且一直维持到6h,至8h时开始下降.为此,我们用ConA攻击后2h分离得到的脾细胞作为实验对象,研究药物对其粘附功能的影响.在炎症的发展过程中,活化的淋巴细胞必须首先穿过血管内皮细胞,再穿过内皮下细胞外基质,才能浸润到炎症部位.在ConA诱导的免疫性肝损伤中,巨噬细胞和T细胞是其主要效应细胞,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)等促炎性细胞因子是其主要效应细胞因子.为此,在第四章我们研究了这三种促炎性细胞因子对人白血病T淋巴细胞瘤株Jurkat细胞和人脐静脉内皮细胞株ECV-304间粘附功能的影响,我们发现,Jurkat细胞对这三种细胞因子活化的内皮细胞ECV-304的粘附作用明显大于未活化的内皮细胞,而且其粘附率随细胞因子用量的增加而显著上升.N-脱硫肝素则对这种由细胞因子活化而引起的内皮细胞与淋巴细胞间的粘附有显著的抑制作用,并且随药物剂量的加大而效果更明确.当我们将Jurkat细胞用这三种细胞因子活化后再与内皮细胞相互作用时,N-脱硫肝素同样显示出了对它们粘附的剂量依赖性的抑制作用.综上所述,N-脱硫肝素对免疫性炎症有非常好的保护作用,通过抑制淋巴细胞对内皮细胞和细胞外基质的粘附,进而抑制淋巴细胞的跨血管转移,使炎症细胞不能浸润到炎症部位是其主要的作用机理之一.
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