通过抑制PDEδ,进而抑制PDEδ和KRAS相互作用从而减少KRAS蛋白在细胞膜上定位,已逐渐成为抗胰腺癌治疗的重要策略。多种抑制KRAS-PDEδ相互作用的小分子化合物被开发出来。但是这些化合物对胰腺癌细胞的抗增殖活性停留在微摩尔水平,都没有成功应用于临床治疗胰腺癌。HDAC在胰腺癌中过度表达,抑制它能够抑制肿瘤细胞生长、促进其凋亡。目前已有越来越多的研究表明HDAC抑制剂能抑制胰腺癌的发生和发展,部分化合物已开展相应的临床研究。因此,HDAC是治疗胰腺癌的一个重要的靶点,与其它的抗肿瘤药物联合用药或开发基于HDAC的双靶点抗胰腺癌药物已成为当今新药研究的重要方向。同时抑制在胰腺癌的发生和发展中过度表达并起关键作用的PDEδ和HDAC两个靶点,有望产生协同的抗胰腺癌作用,得到具有很强抗肿瘤活性的先导化合物。目前尚无该类抑制剂被报道,本课题拟设计、合成新型的PDEδ和HDAC双靶点抑制剂,共设计合成了33个全新的化合物。在对HDAC高表达的Hela细胞的抗增殖活性实验中,异羟肟酸类化合物中2c(IC50=0.05（?）M)、2e(IC50=0.01（?）M)、2g(IC50=0.05（?）M)、2h(IC50=0.02（?）M)、3d(IC50＜0.01（?）M)表现最好,活性比阳性对照物SAHA更好,而化合物3d更是比SAHA敏感性高出5倍。邻苯二胺类化合物中1b(IC50=0.07（?）M)、1d(IC50=0.05（?）M)、1e(IC50=0.03（?）M)、1f(IC50=0.09（?）M)、1g(IC50=0.06（?）M)、4c(IC50=0.03（?）M)表现最好,活性与阳性对照物SAHA的活性相当或更好,而化合物1e比SAHA敏感性高出3倍。在对HCT-116结肠癌细胞的抗增殖活性实验中,化合物1e(IC50=0.57（?）M)、1f(IC50=0.03（?）M)、2e(IC50=0.06（?）M)、2f(IC50=0.15（?）M)、2g(IC50=0.33（?）M)、3d(IC50=0.08（?）M)、3e(IC50=0.11（?）M)、4c(IC50=0.11（?）M)均表现出良好的活性。在对Capan-1细胞的抗增殖活性实验中,化合物1e(IC50=1.96（?）M)、2e(IC50=0.48（?）M)、2h(IC50=1.11（?）M)、3d(IC50=1.02（?）M)、3e(IC50=1.33（?）M)、4b(IC50=1.82（?）M)、4c(IC50=1.93（?）M),其中2e表现最好,表现出比阳性对照物Deltazinone(IC50=64.34（?）M)的敏感性高出百倍。基于此,证实药效团有比较好的生物活性。为胰腺癌症治疗提供了一种新的策略。