乳腺癌是世界上最易发生骨转移的恶性肿瘤之一,而且骨转移后很难治愈,因此研究乳腺癌骨转移的调控机制迫在眉睫。本实验室前期研究已表明,乳腺肿瘤可以通过LGR4下游信号调控转移前微环境,从而调控骨转移的发生。并且我们实验室前期已经发现沉默LGR4的乳腺癌细胞中DKK1的表达水平显著下调。DKK1属于DKK（Dickkopf）家族,是一种富含半胱氨酸残基的分泌型蛋白。研究表明,DKK1主要通过作用于Wnt信号通路发挥作用,功能十分广泛,与癌症、骨骼类疾病、风湿病等多种疾病相关。为了进一步明确DKK1在骨转移中的作用机制,本论文开展了相关研究工作。首先,血清ELISA实验和免疫组化染色结果显示乳腺癌骨转移患者血清中DKK1的含量显著高于非骨转移患者血清中DKK1的含量,而且骨转移组织中DKK1表达显著上调。生物信息学分析结果表明DKK1的表达与乳腺癌患者的生存率负相关,且DKK1在骨转移能力更高的乳腺癌细胞中表达更高。利用转移前微环境的方法构建小鼠动物模型,我们发现用DKK1过表达肿瘤细胞的条件培养基预处理的小鼠骨环境中破骨细胞的活性提高,进而显著促进了骨转移的发生。体外细胞迁移实验结果显示DKK1能够浓度依赖性地促进BMM（骨髓来源的单核细胞）的迁移,并且小鼠模型中DKK1过表达肿瘤细胞的条件培养基预处理小鼠的骨环境中破骨前体细胞含量显著提高。另外,体外细胞迁移、免疫印迹和免疫荧光实验结果表明DKK1可以通过BMM经典的Wnt信号通路,抑制β-catenin的激活,进而促进BMM的迁移,而不是通过非经典的Wnt信号通路发挥作用。综上所述,肿瘤细胞分泌的DKK1可能通过转移前微环境的方式先到达骨中,抑制BMSC（骨髓间充质干细胞）向成骨细胞分化,通过抑制β-catenin的激活促进破骨前体细胞招募,并且通过提高成骨细胞分泌的RANKL/OPG值进一步增加破骨细胞的活性,打破成骨细胞和破骨细胞之间的平衡,促进溶骨性骨转移的发生。本研究为以此为靶点治疗乳腺癌的骨转移提供了理论基础。