【摘 要】
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研究背景和目的胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤,占颅内肿瘤的40%以上。根据世界卫生组织的分类,胶质瘤可分为Ⅰ-Ⅳ级,其中Ⅳ型胶质瘤,也称为胶质母细胞瘤(GBM)。在接受标准的STUPP方案后,GBM患者中只有3%到5%的患者的中位生存时间超过3年。已有研究发现部分GBM患者在辅助化疗期间可使用中药治疗来改善临床症状,因此,我们思考中药方剂中是否也存在可能抑制胶质母细胞瘤进展的有效药物成分。
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研究背景和目的胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤,占颅内肿瘤的40%以上。根据世界卫生组织的分类,胶质瘤可分为Ⅰ-Ⅳ级,其中Ⅳ型胶质瘤,也称为胶质母细胞瘤(GBM)。在接受标准的STUPP方案后,GBM患者中只有3%到5%的患者的中位生存时间超过3年。已有研究发现部分GBM患者在辅助化疗期间可使用中药治疗来改善临床症状,因此,我们思考中药方剂中是否也存在可能抑制胶质母细胞瘤进展的有效药物成分。本研究选取了经典的中药方剂血府逐疲汤(Xuefu Zhuyu decoction,XFZYD)作为研究对象。拟通过网络药理学结合胶质母细胞瘤的生物信息学分析,来探讨是否存在一些中药成分对于胶质母细胞瘤细胞生长存在抑制效应。材料与方法结合药理学数据、二代测序数据、药代动力学参数和新的节点重要性计算方法,设计了一种新的网络药理学策略,以破译中药方剂对GBM的潜在治疗机制。使用基因本体论数据库(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)数据库分析中药方剂中核心成分群(CCG)在胶质母细胞瘤中参与的通路。通过体外实验进行验证CCG的部分成分。P<0.05(双侧)表示差异具有统计学意义。结果通过ADME筛选确定了 1 17个化学成分,然后将成分-靶标网络(C-T网络)、加权致病基因网络和蛋白质-蛋白质相互作用网络(PPI网络)结合起来,形成了一个综合的组分-靶标-致病基因网络(C-T-P网络)。运用Pagerank算法对C-T-P网络进行筛选后结果提示关键功能网络中靶标的富集途径可以覆盖致病基因富集途径的77.92%。设计了一种新累计贡献率计算模型,并捕获了21个成分CCG。通过体外实验对CCG的一些核心成分进行了验证。结果表明,我们提出的CCG和推断潜在机制的策略具有良好的可靠性和准确性。验证结果表明,CCG通过靶向PI3K-Akt信号通路和Toll样受体信号通路对GBM发挥治疗作用。进一步通过体外实验验证CGG中黄芩素、汉黄芩素可抑制GBM的增殖和促进凋亡。结论目前,我们的网络药理学模型为优化核心组分群和解码中医方剂深层次机制提供了有力的工具。还是有一些局限性的。比如中药方剂的动物医学研究中,如何选取较少的活性成分,通过体内实验验证其对GBM的疗效和分子机制。
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