类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病,可以导致关节畸形及功能丧失,其世界范围内的发病率约为0.5%-1.0%。研究表明有超过70%的RA患者出现胰岛素抵抗,其患糖尿病的几率为正常人的1.6倍。研究发现,在RA状态下,多种药物代谢酶及转运体的功能和表达发生显著变化,进而影响药物的有效性和毒性。二甲双胍作为糖尿病治疗的一线药物,其药代动力学过程主要由药物转运体调控,而其在RA患者中药代动力学行为尚未报道。因此,本研究将从药物代谢酶和转运体的角度探讨RA状态下二甲双胍药代动力学的变化及其机制,为临床RA患者合理使用二甲双胍提供理论依据。首先,使用完全弗氏佐剂和牛Ⅱ型胶原,成功建立了类风湿性关节炎SD大鼠模型（CIA）,其伴随葡萄糖耐受能力受损;并用此模型考察二甲双胍（灌胃100 mg/kg）的药代动力学行为。结果显示,在CIA模型中二甲双胍的生物利用度显著降低（A UC0-t:42.67±5.65＜72.90±22.66 mg/L*h,P＜0.05）,而清除率显著增加（CLz/F:2.31±0.35＞1.40±0.36 L/h/kg,P＜0.05）。此外,组织分布研究结果显示,在CIA模型中二甲双胍肝脏、肾脏、及小肠中的组织含量显著降低。上述研究表明,RA状态下,二甲双胍的药代动力学行为发生显著变化。进而,从药物代谢酶和转运体的角度阐明RA状态下二甲双胍药代动力学发生变化的机制。研究结果显示,在CIA模型中,药物代谢酶Cyp2c6的mRNA表达显著降低;而在Cyp450s/Ugts/Sults作用下,二甲双胍不被代谢。这表明二甲双胍药代动力学行为的显著变化与药物代谢酶无关。随后,考察了小肠、肝脏和肾脏中二甲双胍相关转运体（Oct-1、Oct-2、Oct-3、Mate-1、Sert、Pmat、Thtr-2、Octn-1 等）的 mRNA 表达。研究结果显示,CIA模型中小肠及肝脏中二甲双胍相关转运体的mRNA表达,未发生显著变化;而肾脏中Oct-2（介导二甲双胍肾排泄的主要转运体之一）的mRNA及蛋白表达,显著增加（P＜0.05）。此外,排泄动力学研究显示,在CIA模型中二甲双胍的尿排泄量显著增加。这表明肾脏中Oct-2表达,显著影响二甲双胍药代动力学行为。综上,在RA状态下,二甲双胍的清除率加快、生物利用度降低,肾脏中的转运体Oct-2表达和功能显著升高为其重要的原因之一。