肯尼迪病或X-连锁脊髓延髓肌萎缩症(SBMA)是一种罕见的遗传性慢性进展性的神经变性疾病,其患病率在西方约为1/40,000-50,000个男性。SBMA以进行性近端肢体肌和延髓肌无力、萎缩为特点。感觉常有累及,且多为亚临床改变。SBMA致病的雄激素受体(AR)基因位于Xqll-12,其一号外显子CAG重复序列过度扩增使受体蛋白多聚谷氨酰胺链延长从而产生细胞毒性作用。CAG和其下游GGC重复数影响AR的转录调节功能和配体结合能力。此外,有研究表明CAG重复数与电生理改变有关。本课题对46例SBMA患者进行研究(其中42例行电生理检测,不同家系的43例患者进行基因序列测定)。我们力图通过分析SBMA患者电生理改变特点和鉴别诊断的要点,以明确损害神经的空间分布以及找出具有诊断意义的特征性改变,从而提高对该病的认识和诊断率；对SBMA致病基因CAG重复序列以及下游GGC重复序列多态性进行研究,以了解中国正常人和SBMA病人CAG和GGC重复数的分布特点和差异；分析SBMA电生理改变的影响因素,尤其是致病基因CAG重复序列及侧翼GGC重复序列的影响。本课题三个部分的研究简述如下：1.脊髓延髓型肌萎缩症电生理研究目的：分析SBMA的肌电图和神经传导改变特征,比较手内肌受累模式在不同原因引起的下运动神经元损害中的差异,探讨SBMA的神经电生理改变特点和鉴别诊断要点并对其敏感性进行分析。方法：对42例经基因诊断明确的脊髓延髓型肌萎缩症患者的正中、尺、腓总和胫神经的运动传导,正中和尺神经运动波幅比,正中、尺、腓浅和腓肠神经的感觉传导以及F波和H反射等电生理指标进行分析,并观察针极肌电图中神经源性损害的范围和特点。选择52例ALS和75例平山病患者作病例对照；77例年龄匹配的正常人作为正常对照组。结果：42例脊髓延髓型肌萎缩症的年龄为51.1±10.8岁,起病年龄44.5±10.8岁,病程79.6±61.0月。神经传导检查显示,感觉和运动神经的波幅、远端潜伏期和速度以及F波和H反射的潜伏期与对照组相比均降低或延长或减慢(P<0.01)。92.9%的病人感觉传导SNAP降低,64.3%的病人运动传导CMAP降低。SNAP降低的程度重于CMAP,前者为正常均值的21.3-34.6%,后者为正常均值的61.1-77.5%。CMAP波幅的异常率和异常程度在上下肢各神经间无差异；SNAP波幅的异常率在各神经之间无明显差异,但腓浅和腓肠神经的损害程度较正中神经为重(P<0.05)。针极肌电图检查发现肌肉的神经源性损害以慢性为主,所有SBMA病人(100%)均表现为四个下运动神经元支配区均有累及,且颅神经累及脑桥三叉神经运动核。SBMA病人手内肌损害无明显选择性；但平山病患者以小指展肌受累明显,而ALS以拇短展肌损害较重。结论：SBMA的肌肉电生理以广泛的慢性神经源性损害为最主要改变,多伴有感觉和运动神经传导异常；感觉异常比运动更多见。虽然基因诊断是金标准,但是对于SBMA电生理改变特点的认识有助于SBMA的早期诊断,提高基因检测的针对性并对缺乏基因诊断的地区提供了电生理诊断SBMA的新思路。SBMA一致性的电生理损害模式以及手内肌的选择性受累差异有助于与ALS和平山病等其他累及下运动神经元的疾病相鉴别。2. SBMA致病基因CAG重复序列分析以及下游GGC重复序列多态性研究目的：研究中国正常人和SBMA病人的CAG和GGC重复分布特点和差异,并对CAG和GGC重复序列等位相关性进行分析。方法：分别扩增102例中国正常人和43例来自不同家系的SBMA病人AR一号外显子CAG和GGC重复序列并测序。结果：正常人CAG重复数范围是14-31(23±3.2)次,其中22个重复为最多；SBMA病人CAG重复为41-59(47.3±3.5)次。48和46次重复的病人最多。正常人GGC重复数范围是13-20次,共有8种不同重复,其中17次为最多(占73.4%)；SBMA病人GGC重复序列数为14-18个,共有4种不同重复,17个GGC重复比例最高(占69.0%)。正常人最为常见的CAG/GGC单倍体基因型为22/17(16.3%),SBMA病人最常见的是46/17(16.7%)。病人组和正常对照组CAG和GGC序列数均无等位基因关联(P>0.05)。GGC重复序列分布在SBMA病人和正常对照间存在差异(P<0.05),其中14个GGC重复在病人组中明显高于对照组(P<0.01)。结论：本组正常人和SBMA病人CAG重复与其他亚洲国家相似,与其他人种有所不同。我们发现GGC重复无论正常人或SBMA病人均有别于其他亚洲国家及其他人种。其中,GGC14在我国SBMA病人中的比例高于正常人群。3.致病基因CAG重复序列及侧翼GGC重复序列对SBMA电生理改变的影响分析目的：探讨SBMA病人电生理改变的影响因素,探讨CAG重复序列的长度和其侧翼序列GGC的重复数量与各项神经传导改变的关系。方法：记录SBMA患者各项电生理指标和年龄,起病年龄,病程以及CAG和GGC重复次数并作相关性检验,并以正常人的指标进行对照。结果：CAG重复数与年龄、起病年龄与病程相关(r分别为-0.503、-0.668,0.349,P<0.01和0.05)。运动传导中CMAP波幅与病程负相关(P<0.01或0.05)；运动传导速度与患者年龄相关；CAG重复与运动传导参数无关。CAG重复数与正中和尺神经的SNAP波幅以及传导速度有关(P<0.05或0.01)；起病年龄和患者年龄与感觉传导SNAP波幅呈负相关(P<0.01),与正中和尺神经的感觉传导速度也有相关性；病程仅与腓浅和腓肠神经传导速度相关。偏相关分析发现SNAP波幅主要与年龄或起病年龄有关。年龄也是H反射能否引出的关键因素,且H反射与腓肠神经SNAP波幅有关。虽然不同GGC重复数组别的SBMA患者电生理改变未见有显著性差异,但运动传导CMAP波幅有随GGC重复数减小而降低的趋势,在正中神经尤为明显。结论：SBMA病人运动和感觉传导的电生理改变和影响因素均有不同,其中病程对于运动传导的影响明显而年龄是感觉传导改变的主要影响因素,提示运动和感觉神经损害可能存在不同的病理生理机制。CAG重复数与起病年龄有关而与各项电生理改变不相关。不排除GGC序列长度与SBMA的电生理改变和表型异质性存在可能的相关性,但需要对更多病例样本进行进一步研究。