【摘 要】
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许多小分子抗癌药物水溶性差,毒副作用强,需要利用药物载体进行输送。木质素良好的生物相容性及天然的两亲性结构,为构建纳米载药系统输送抗癌药物提供了便利。然而传统的纳米载药系统存在选择性差、泄漏量高等问题。由于肿瘤细胞和正常细胞存在p H环境差异,可以通过制备p H响应型的纳米载药系统,满足在肿瘤特定部位释药的需求。木质素含有丰富的官能团,易于化学改性,可以通过改性赋予木质素p H敏感性制备p H响应
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许多小分子抗癌药物水溶性差,毒副作用强,需要利用药物载体进行输送。木质素良好的生物相容性及天然的两亲性结构,为构建纳米载药系统输送抗癌药物提供了便利。然而传统的纳米载药系统存在选择性差、泄漏量高等问题。由于肿瘤细胞和正常细胞存在p H环境差异,可以通过制备p H响应型的纳米载药系统,满足在肿瘤特定部位释药的需求。木质素含有丰富的官能团,易于化学改性,可以通过改性赋予木质素p H敏感性制备p H响应的纳米载体实现控释的目的。本研究通过两步改性和真空旋蒸法成功构建了p H响应型的木质素纳米载药系统,不仅为木质素在肿瘤药物输送领域的研究提供了新的思路,还拓宽了工业木质素的高值化途径,在生物医药领域具有广泛的应用前景。本文以硫酸盐木质素（SKL）为原料,组氨酸作为胺化试剂,通过曼尼希反应成功合成组氨酸改性木质素（SKL-HIS）,组氨酸接枝率为36.37%,赋予载体原料一定的p H敏感性。采用真空旋蒸法高效制备组氨酸改性木质素纳米球（SKL-HIS NPs）,SKL-HIS NPs在p H 2.8～7.4范围内带负电荷,当p H＜3.8时粒径产生显著的变化,显示出的p H敏感性较弱;为了提高纳米球的p H敏感性,在SKL-HIS的基础上进行乙酰化改性,降低木质素的电负性,合成了乙酰化改性木质素（Ace-SKL-HIS）,酚羟基取代率为91.68%。乙酰化组氨酸改性木质素纳米球（Ace-SKL-HIS NPs）的p H响应性分析发现,等电点PI≈5.5,接近肿瘤微酸环境,其在微酸性条件下可实现电荷反转,并伴随着粒径的显著变化,p H响应性能大幅提升。以上两种改性木质素纳米球（SKL-HIS NPs、Ace-SKL-HIS NPs）的有效粒径皆在100 nm左右,形貌规整,分散均匀,具有良好的稳定性。测定SKL-HIS NPs和Ace-SKL-HIS NPs的临界含水量分别为46.5%、40.0%,表明后者的疏水性增强。自组装机理研究发现纳米球由疏水作用驱动形成,由强疏水的木质素链段在界面先聚集成核,然后疏水性较弱的分子链段逐渐在团簇表面析出成壳。为了探究纳米球的载药能力,以姜黄素作为抗癌模型药物,通过真空旋蒸法制备出载药纳米球SKL-HIS@CUR和Ace-SKL-HIS@CUR。UV光谱和FT-IR结果表明纳米球对姜黄素具有增溶作用,能够有效负载姜黄素,纳米球形成过程不对原药结构产生影响。粒径及微观形貌分析发现载药纳米球的球形保持良好,有效粒径在100～200 nm,分散较为均匀。探究和对比分析SKL-HIS@CUR和Ace-SKL-HIS@CUR的载药性能发现,当药料比为3:10时,Ace-SKL-HIS@CUR的载药率和包封效率分别为22.34%、70.76%,略优于SKL-HIS@CUR的载药性能,可能与疏水性增强有关;体外释放结果显示,Ace-SKL-HIS@CUR在p H 5.7下的累计释药量显著提高,达到76.8%,而p H 7.4下仅泄露12.9%,较SKL-HIS@CUR具有更优异的p H控释性能;体外细胞毒性研究表明,SKL-HIS NPs和Ace-SKL-HIS NPs的生物相容性良好,两种载药纳米球皆具有显著的抗肿瘤细胞增殖效果,半抑制浓度IC50约为28.16μg/m L。
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