【摘 要】
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类风湿性关节炎（RA）的主要症状表现为关节炎症和疼痛,给患者生活工作造成了极大的不便。青藤碱（SIN）近年来用于RA治疗的频率越来越高,它兼具非甾体抗炎药和抗风湿药的药理作用,能够降低炎症反应,减少疼痛,也能通过免疫抑制从而减缓RA疾病进程。但SIN不具备选择性,它的全身分布降低了SIN对RA的治疗效果,同时也增加了对非病灶部位的毒性,降低了药物的生物利用度。此外,SIN对光、热、碱性敏感,极易分
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类风湿性关节炎（RA）的主要症状表现为关节炎症和疼痛,给患者生活工作造成了极大的不便。青藤碱（SIN）近年来用于RA治疗的频率越来越高,它兼具非甾体抗炎药和抗风湿药的药理作用,能够降低炎症反应,减少疼痛,也能通过免疫抑制从而减缓RA疾病进程。但SIN不具备选择性,它的全身分布降低了SIN对RA的治疗效果,同时也增加了对非病灶部位的毒性,降低了药物的生物利用度。此外,SIN对光、热、碱性敏感,极易分解的不稳定性限制了它的应用。因此,开发出一种安全有效递送SIN到RA部位以提高其局部药物浓度的纳米递送系统对其治疗RA至关重要。脂质聚合物纳米粒具有较好的生物相容性、稳定性和较高的载药能力。巨噬细胞在RA的病理生理反应中具有重要的作用,激活的巨噬细胞表面会过度表达CD44受体,可以作为治疗RA的有效靶点。透明质酸（HA）能够与CD44受体特异性结合,表面修饰HA的纳米粒能够主动递送到RA炎症部位的巨噬细胞。本文使用聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）、聚（环己烷-1,4-丙酮二亚甲基酮）（PCADK）和蛋黄卵磷脂（egg PC）制备青藤碱p H响应纳米粒（SIN-PPNPs）,使得SIN-PPNPs具备了酸敏感特性,控制药物释放,改善SIN的不稳定性。之后添加（2,3-二油酰基-丙基）-三甲胺（DOTAP）静电吸附带有负电荷的HA,使最终得到的SIN HA靶向p H响应纳米粒（SIN-PPNPs-HA）具有主动递送到激活的巨噬细胞的能力,能够改善SIN不稳定性和体内分布,提高SIN在RA病灶部位的有效药物浓度以治疗RA。具体内容包括以下几部分:1.SIN体外分析方法的建立本章建立了SIN体外检测的高效液相色谱分析方法。经检测,SIN的最大紫外吸收峰在261 nm处。经验证,SIN的日内和日间的相对标准偏差与回收率符合标准,该方法具有良好的专属性、精密度和准确度,SIN在1.00~500.00μg/m L浓度间的标准曲线线性关系稳定良好,符合体外分析标准。2.递送SIN的HA靶向p H响应纳米粒的制备表征和体外评价采用改良的乳化溶剂挥发法制备SIN-PPNPs和SIN-PPNPs-HA,并以粒径、多分散指数、电位、包封率和载药量为指标进行处方筛选。得到的最优处方下的SIN-PPNPs和SIN-PPNPs-HA的粒径分别为117.3±2.7 nm和161.2±3.7 nm,多分散系数分别为0.113±0.023和0.216±0.011,电位分别为-4.14±0.07 m V和-6.56±1.11 m V,包封率分别为91.01±0.27%和88.10±0.07%,载药量分别为11.60±0.33%和10.22±0.33%。SIN-PPNPs和SIN-PPNPs-HA的形态光滑圆整,无黏连现象。稳定性结果表明,SIN-PPNPs和SIN-PPNPs-HA在贮存、室内放置和体内递送的过程中能稳定存在48 h。释放结果表明,酸性环境会加速SINPPNPs和SIN-PPNPs-HA释放SIN,48 h时SIN的累计释放达到了93%左右。3.递送SIN的HA靶向p H响应纳米粒的生物效应评价细胞活力实验表明浓度在1000μg/m L以下的空白纳米粒是相对安全的,200μg/m L的SIN-PPNPs-HA孵育后的激活的巨噬细胞的存活率为38.65%,显著低于SIN（***p＜0.001）和SIN-PPNPs（##p＜0.01）。细胞摄取效率实验结果表明激活的巨噬细胞对SIN-PPNPs-HA的摄取是对SIN-PPNPs的1.5倍以上,并通过HA竞争性实验验证了这种更好的摄取是由HA介导的。离体组织成像结果表明载体PPNPs-HA能够增加药物在体内的分布,加强药物在RA部位的聚集。在大鼠体内进行的药效学实验结果表明,SIN-PPNPs-HA组的RA临床评分平均为1.33,明显低于SIN组（***p＜0.001）,足趾厚度平均为7.22 mm,较SIN组（9.05mm）肿胀程度更轻,关节组织病理变化也证明了SIN-PPNPs-HA能够更为有效的缓解大鼠RA。此外,SIN-PPNPs-HA组血浆中TNF-α、IL-6、IL-1β水平降低而IL-10水平升高（**p＜0.01）,说明SIN-PPNPs-HA有效减轻了RA炎症程度。综上所述,为了提高SIN在RA部位有效浓度并改善其体内稳定性,增加其生物利用度,我们设计制备了一种递送SIN的HA靶向p H响应纳米粒。它能够改善SIN的全身分布,提高其在RA关节的积累,在治疗RA上具有光明前景。
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