为了满足快速生长和增殖的物质和能量需求,肿瘤细胞发生了代谢重编程。与正常细胞相比,肿瘤细胞的糖酵解通路、丝氨酸合成途径、磷酸戊糖途径、谷氨酰胺代谢和脂质代谢等都发生了一些变化。正常细胞主要通过氧化磷酸化来产生能量,而肿瘤细胞似乎对糖酵解情有独钟。肿瘤细胞即使在有氧的情况下也会优先通过糖酵解产生能量,这种现象被称为“有氧糖酵解”或“Warburg效应”。由于存在Warburg效应,肿瘤细胞需要消耗大量的葡萄糖以维持其快速生长。然而实体肿瘤在生长的过程中通常会面临营养压力如葡萄糖缺乏的情况,为了应对葡萄糖缺乏这一微环境,肿瘤细胞必须做出相应改变,但是具体的分子基础仍不明确,特别是长链非编码RNA是否能在葡萄糖缺乏微环境下促进肿瘤细胞的存活并不清楚。在本研究中,我们系统分析了在葡萄糖饥饿条件下调控肝癌细胞存活和增殖的长链非编码RNA。通过分析RNA芯片结果并通过实验验证,我们得到了一条在葡萄糖饥饿条件下被显著上调的长链非编码RNAlinc01564。敲低linc01564可以明显降低肝癌细胞HepG2和PLC在葡萄糖饥饿条件下的存活能力,提示了linc01564有助于肝癌细胞适应葡萄糖缺乏的肿瘤微环境。染色质免疫沉淀和荧光素酶报告实验的结果显示,转录因子ATF4（Activating Transcription Factor 4）可以转录调控linc01564的表达,并介导其在葡萄糖饥饿条件下的上调。核质分离实验和荧光原位杂交实验的结果显示,linc01564主要定位于细胞质中。为了分析linc01564为什么能够影响肝癌细胞在葡萄糖饥饿条件下的存活,我们检测了细胞内的活性氧和谷胱甘肽水平。在敲低linc01564的条件下,肝癌细胞内的活性氧水平明显上升,而还原型谷胱甘肽的水平明显下降。我们通过分析调控活性氧和谷胱甘肽水平相关基因的表达水平发现,linc01564可以提高磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的mRNA和蛋白质水平。后续的实验表明,linc01564通过上调PHGDH的表达水平来激活丝氨酸合成途径,从而调控肝癌细胞内的谷胱甘肽和活性氧水平,并促进肝癌细胞在葡萄糖饥饿条件下的存活。在机制方面,我们发现linc01564可以作为一个miRNA海绵来结合细胞内的miR107/103a-3p,从而解除miR-107/103a-3p对PHGDH的抑制作用,并促进PHGDH的表达,最终促进肝癌细胞在葡萄糖饥饿条件下的存活。此外我们还发现,linc01564可以通过上调PHGDH的表达水平来促进肝癌细胞的增殖和裸鼠移植瘤的形成。综上所述,在本项研究中,我们发现了一条在葡萄糖缺乏条件下被转录因子ATF4上调的长链非编码RNA linc01564。Linc01564通过上调PHGDH的表达激活丝氨酸合成途径,从而促进肝癌细胞在葡萄糖剥夺条件下的存活。这些研究结果从长链非编码RNA的角度揭示了肿瘤细胞如何应对其所处的葡萄糖缺乏微环境,并暗示linc01564可能是干预肝癌的一个潜在靶点。