人类基因组在受到紫外线（Ultraviolet radiation,UV）照射或是面临化疗药物丝裂霉C（Mitomycin C,MMC）等刺激时会发生DNA交联损伤,分别为DNA链内交联损伤（Intrastrand crosslinks）和DNA链间交联损伤（Interstrand crosslinks,ICLs）。如果这些DNA损伤不能得到及时、准确的修复,将直接损害复制和转录等细胞重要的生命活动,使基因组不稳定,甚至诱发着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum,XP）、范可尼贫血症（Fanconi anemia,FA）以及肿瘤等重大疾病。为了应对这两类DNA交联损伤,细胞分别进化出了核苷酸切除修复（Nucleotide excision repair,NER）和ICL修复以维持基因组的稳定性。XPF-ERCC1复合体是一种结构特异性核酸内切酶,在NER和ICL修复中都发挥着重要作用,其中具有核酸酶活性的亚基XPF（FANCQ）对损伤底物的切割是细胞完成这两类交联损伤修复的关键步骤。XPF-ERCC1复合体突变与多种人类先天性疾病有关,包括着色性干皮病、Cokayne综合征、大脑-眼-面部-骨骼综合征以及范可尼贫血症。生化和结构研究表明,XPF和ERCC1通过它们各自C端保守的Hh H（Helix-hairpin-helix）基序相互作用,形成异二聚体。并且XPF、ERCC1两个亚基的稳定性是互相依赖的,催化亚基XPF只有与其结合蛋白ERCC1形成紧密的复合体时,才具有完整的核酸酶活性,从而使得细胞顺利通过NER与ICL修复途径完成DNA交联损伤修复。然而,XPF-ERCC1复合体的组装是否受到调控并不清楚。TIP60是乙酰转移酶MYST家族的一员,在细胞的多种生命活动如基因转录、染色质重塑和DNA损伤修复等过程中都发挥着至关重要的作用。之前的研究表明TIP60可以调控细胞对UV损伤的应答,例如:UV损伤后TIP60发生自身乙酰化并活化;UV损伤后TIP60表达水平显著提高且蛋白的表达量更加稳定;此外,UV损伤诱导TIP60发生SUMOylation修饰,增强了TIP60的乙酰转移酶活性。然而,TIP60的乙酰转移酶活性在UV诱导的DNA损伤应答中的确切作用仍不清楚。另一项研究表明,TIP60对ICL修复是必需的,其直接与范可尼贫血症蛋白FANCD2相互作用并在同一条信号通路中发挥作用。然而,敲减TIP60的表达并不影响FANCD2单泛素化以及MMC处理后FANCD2在DNA损伤位点的招募,这就提示TIP60可能通过一个未知的机制促进ICL修复。在本项研究中,我们发现在DNA发生交联损伤后,乙酰转移酶TIP60催化XPF第911位赖氨酸残基（Lys911,K911）发生乙酰化修饰。进一步研究表明,XPF Ac-Lys911破坏了XPF蛋白的Glu907-Lys911之间的盐桥,导致XPF的构象发生改变,暴露出与ERCC1的第二个结合位点,从而使得XPF-ERCC1复合体完全组装并激活以发挥其生物学功能。这一研究工作首次发现了XPF在DNA交联损伤发生后通过乙酰化修饰完成其功能性复合体精确组装的过程,并为TIP60在维持基因组稳定性中具体的作用机制提供了新的思路,为系统深入理解DNA损伤修复这一复杂的生物学过程提供了新的分子生物学依据,并为着色性干皮病、范可尼贫血症等重大疾病的治疗提供了新的可能的生物学基础。