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在哮喘的遗传学研究中，当今受到广泛关注的哮喘候选基因是编码G蛋白耦联受体的β2-肾上腺素受体基因（ADRB2）。ADRB2位于第五号染色体5q31-32上，许多研究已证实这一基因区域与哮喘的临床表型相连锁。目前在ADRB2起动区及编码区至少发现19个单核苷酸多态性（SNP），编码区的46和79位上的变异可导致氨基酸序列的改变，即精氨酸（Arg16）→甘氨酸（Gly16）、谷氨酰胺（Gln27）→谷氨酸（Glu27），已得到了广泛的研究。另一个重要的SNP位于ADRB2调控区-47位上T突变为C，导致ADRB2 5′-前导区（5’-LC）-19位上的精氨酸（Arg19）突变为半胱氨酸（Cys19），从而影响β2AR的表达。人们对β2AR基因两个常见的多态性与哮喘及其表型进行研究，研究结果存在着大量的不一致性。其原因可能是由于上述大多数的研究只集中于单个SNP（主要是46位和79位的），而没有考虑到其它的SNPs以及多个SNPs的相互作用或特异的单倍型（一条染色体上排列着多个SNPs）。近来，Drysdale等的研究证明，单倍型里多个SNPs独特地相互作用，最终影响生理与治疗反应，单个SNP不足以预测药物反应的遗传学基础。其次是所采用的研究方法的不同，目前大多数的研究方法都是以PCR为基础的方法加以改进，这与参考方法DNA测序法相比，可能会导致一定的假阳性和假阴性；此外，人群分层、种族不同以及样本量大小也可能导致研究结果的不一致性。目前在哮喘得遗传学研究中，尚无中国人的ADRB2单倍型与哮喘表型的关系的研究，因此，很有必要在中国汉族人群中进行ADRB2单倍型与哮喘临床表型及β2激动剂治疗反应性之间的相关研究。第一部分中国汉族哮喘和非哮喘人群β2肾上腺素能受体基因的多态性／单倍型目的为了确定中国汉族哮喘与非哮喘人群ADRB2基因型／单倍型分布频率，分析SNPs之间连锁不平衡，并比较中国人群与其它人群的ADRB2多态性及单倍型分布频率的差异。方法应用等位基因特异性的多重PCR法与DNA直接测序法两种方法，测定20l例哮喘与276名正常对照ADRB2调控区-47T／C和-20T／C以及编码区46A／G、79C／G和252G／A五个SNPs的基因型，进而确定单倍型。结果：（1）ADRB2五个SNPs的等位基因和基因型在正常人群和哮喘患者之间的分布频率相似（P＞0.05），单倍型及单倍型配对的频率在两组之间也无显著性差异（P＞0.05）；（2）ADRB2的五个SNPs之间存在着强烈的连锁不平衡，启动区的-47位点（Cys19）与编码区的79位点（Gln27）之间具有明显的连锁不平衡（P＜0.0001），与46位点（Arg16）存在着程度稍轻的连锁不平衡（P＜0.0001）；以编码区的46位与79位所组成的单倍型分析，这两个位点的单倍型与其余三个位点之间也具有明显的连锁不平衡（P＜0.0001）。（3）五个SNPs的等位基因及三种常见单倍型的分布频率与日本人群、亚洲人群及美国黑人相似，与高加索人群、美国白人及拉丁人群的明显不同。结论中国汉族人群ADRB2多态性及单倍型有其独特的分布特点及连锁不平衡特征，ADRB2多态性及单倍型不是中国汉族人群哮喘易感性的决定性因素，但可能参与了哮喘临床表型及药物遗传学的发病机制。不同种族之间的差异提示有必要在每一个种族进行ADRB2的药物遗传学研究。第二部分β2肾上腺素能受体基因单倍型／多态性与哮喘临床表型的相关研究目的分析ADRB2五个SNPs：-Arg19Cys（-47），-20 T／C，Arg16Gy（46）、Gln27Glu（79）和252 G／A的多态性及单倍型与哮喘临床表型肺功能、支气管舒张剂的反应性（ΔFEV1）、血清IgE及夜间哮喘的相关性。方法应用等位基因特异性的多重PCR法与DNA直接测序法两种方法，确定201例哮喘和276名正常对照ADRB2五个SNPs的基因型，并组合成单倍型，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清IgE。结果（1）ADRB2五个SNPs的多态性／单倍型与肺功能（FEV1，PEF和FVC）之间无显著相关性（P＞0.05）；（2）ADRB2的16位点ArgArg基因型的ΔFEV1最高，为13.40±3.48％，Gly16／Gly16的为7.25±3.11％，杂合型的为7.39±3.14％，前者与后两者比较，差异具有显著性（P＜0.0001）；（3）单倍型Ⅰ（TTACG）与单倍型Ⅱ（TTGCA）及Ⅲ（CCGGG）的ΔFEV1分别为13.40±3.48％，7.56±3.10％和6.43±0.55％，前者与后两者比较，差异具有显著性（P＜0.0001）；六种单倍型配对之间的ΔFEV1比较，差异也具有显著性（P＜0.0001）；（4）ADRB2的27位点GlnGln的lgIgE最高，与其它两组比较，差异具显著性（P=0.022）；以单倍型分析，单倍型Ⅰ（TTACG）与血清总lgIgE也具有相关性（P＜0.0001）；（5）Gly16等位基因与夜间哮喘相关，能增加夜间哮喘的发生率；结论虽然ADRB2多态性及单倍型不是中国人哮喘易感性的决定性因素，但依据所研究的哮喘表型，无论是ADRB2的多态性还是单倍型均能影响疾病的临床表现。将来的研究能确定ADRB2中所有的变异以预测与哮喘临床表型的相关性。第三部分持续性哮喘β2肾上腺素能受体基因Arg16Gly多态性与沙美特罗反应性的相关性研究目的评价使用丙酸氟替卡松的持续性哮喘患者，其ADRB2 Arg16Gly的变异对沙美特罗临床反应性的影响。方法62例持续性哮喘，给予丙酸氟替卡树／沙美特罗（FSC）（100μg／50μg），2次／日吸入，治疗12周，治疗结束后有2-4天的导出期；应用等位基因特异性的多重PCR法与DNA直接测序法两种方法，确定62例患者ADRB2五个位点的基因型及单倍型。结果（1）持续性哮喘在沙美特罗治疗期间，无论Arg16Gly为哪一种基因型，哮喘控制指标如峰值呼气流速（PEF）、一秒种用力呼气容积（FEV1）、沙丁胺醇的使用量以及哮喘症状评分较其基础值都有持续地明显地改善（P＜0.001），Arg／Arg患者的PEF较其基础值增加了114.4±21.5 L／min，Gly／Gly与Arg／Gly患者分别增加了100.3±14.7 L／min和103.3±23.7 L／min，但三种基因型的哮喘控制指标的变化的比较，差异无显著性（P＞0.05）；其它的三个哮喘指标也有相似的改变；（2）对沙美特罗的反应性不受单倍型配对的影响（P＞0.05）；（3）在导出期，所有患者的哮喘控制指标都有预计的相似的下降，无基因型方面的差异（P＞0.05）。结论在长期吸入糖皮质激素的情况下，Arg16Gly基因型或单倍型不会影响对沙美特罗的治疗反应性。然而，目前尚需要大规模的前瞻性的临床药物遗传学研究以及遗传流行病学研究来进一步阐明这一领域。