【摘 要】
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研究背景及目的人口老龄化是全球及我国人口面临的重要变化趋势,研究衰老机制具有重大意义。远程蛋白质稳态平衡是调控机体衰老的重要机制之一。泛素-蛋白酶体系统是维持机体蛋白质稳态平衡的主要途径之一。肾脏是维持内环境稳定的重要脏器。慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）患者易出现早老现象,衰老又会增加CKD患病率。CKD能否通过调控远程蛋白质的稳态平衡影响个体衰老尚无报道。果蝇
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研究背景及目的人口老龄化是全球及我国人口面临的重要变化趋势,研究衰老机制具有重大意义。远程蛋白质稳态平衡是调控机体衰老的重要机制之一。泛素-蛋白酶体系统是维持机体蛋白质稳态平衡的主要途径之一。肾脏是维持内环境稳定的重要脏器。慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）患者易出现早老现象,衰老又会增加CKD患病率。CKD能否通过调控远程蛋白质的稳态平衡影响个体衰老尚无报道。果蝇肾原细胞的Cubilin（dCubilin）和Amnionless（dAMN）是两个负责蛋白质重吸收的重要受体,与哺乳动物同源。本研究旨在通过研究dCubilin/dAMN介导的果蝇肾原细胞蛋白质重吸收对衰老的影响及其调控机制,探索CKD患者早老机制,探究CKD患者早老相关疾病的治疗靶点。方法用野生型（Wild type,WT）果蝇作为对照组。用RNAi方法获得dCubilin-RNAi和 dAMN-RNAi 敲低组果蝇。将 sp/cyo U-CG11592/TM3 雄性果蝇和 PH,PMAR;Dot-Ga14 处女果蝇杂交获得 dAMN 过表达（dAMN over expression,dAMN-OE）组果蝇。对四个基因型的果蝇进行如下实验:1、考马斯蓝染色及肾原细胞红色荧光定量分析判断四种基因型果蝇随着衰老肾原细胞蛋白质重吸收及体液中蛋白质总量的变化。2、生存分析判断不同基因型对果蝇寿命的影响。3、负趋地性试验判断不同基因型对果蝇爬行能力的影响。4、头部HE染色、免疫荧光染色、Western blot检测泛素化蛋白表达判断不同基因型对果蝇头部衰老的影响。5、免疫荧光染色、Western blot检测不同基因型果蝇肌肉组织泛素化蛋白表达情况。6、采用荧光吸收强度测定法分别测定不同基因型果蝇整体、头部和肌肉组织蛋白酶体活性。结果（1）随着衰老,WT组果蝇体液中蛋白质总量增加;dCubilin、dAMN敲低组果蝇肾原细胞内蛋白质重吸收减少、体液中蛋白质总量较WT组显著增多,而dAMN-OE组相反;（2）dCubilin、dAMN敲低果蝇的寿命较WT组显著降低,dAMN-OE果蝇的寿命较WT组延长;（3）dCubilin、dAMN敲低果蝇的爬行能力较WT组显著降低,dAMN-OE爬行能力较WT组显著增强;（4）随着衰老,dCubilin、dAMN敲低组头部空泡数目、空泡（＞50μm）比例显著增加,dAMN-OE上述指标降低;随着衰老,dCubilin、dAMN敲低组果蝇头部泛素化蛋白表达增加,dAMN过表达组表达减少;（5）随着衰老,dCubilin敲低、dAMN敲低果蝇肌肉组织中泛素化蛋白的表达显著增加,dAMN-OE组表达显著减少;（6）随着衰老,dCubilin、dAMN敲低果蝇整体、头部、肌肉组织蛋白酶体活性较WT组降低,dAMN-OE组果蝇整体、头部及肌肉组织蛋白酶体活性显著升高。结论果蝇肾原细胞中的dCubilin/d AMN介导的蛋白重吸收可通过泛素-蛋白酶体途径影响果蝇体液、头部和肌肉组织中蛋白质的稳态平衡,影响果蝇飞行的能力和寿命,从而影响个体衰老进程。
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