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背景
手足口病是5岁以下儿童的常见传染病，可由多种肠道病毒引起，少数发展为重症病例，严重情况下可致死。既往研究表明，EV71(Enterovirus 71)是手足口病的主要致病原之一，而且可导致80-90%重症手足口病例的发生。由于手足口病目前尚无特异性治疗方法，接种疫苗将是防治手足口病最有效和最经济的方法。作为全球范围内首个手足口病疫苗，EV71疫苗(人二倍体细胞，以下简称EV71疫苗)已于2015年12月在我国上市。虽然上市前的临床试验显示EV71疫苗具有较高的保护效力和较好的安全性，但仍缺少该疫苗在上市后人群大规模接种条件下的保护效果和安全性的直接证据。本研究是世界上第一个EV71疫苗IV期临床试验。
目的
(1)评估EV71疫苗在上市后人群大规模接种条件下对EV71所致手足口病的保护效果。
(2)评估EV71疫苗在上市后人群大规模接种条件下的安全性。
方法
(1)研究现场的选择及疫苗接种。选取湖北省襄阳市三个手足口病高流行城区(襄城区、樊城区、襄州区)作为研究现场，在2016年9月10日-10月31日期间，招募40,000名符合接种条件的6-71月龄儿童接种EV71疫苗。按照疫苗说明书的要求，疫苗完整接种程序为2剂次，间隔1个月。
(2)疫苗保护效果观察。在整个研究期间(2016年9月10日-2017年12月31日)，对研究地区所有6-71月龄儿童(目标人群)进行手足口病监测。采集手足口病患者粪便或肛拭子标本，进行病毒核酸检测。目标人群中，在整个研究期间未接种过任何EV71疫苗的儿童为全人群对照组，并在全人群对照组中按照与接种组对象“性别相同、月龄相差15天以内”的条件进行1:1个体匹配，形成1:1对照组。观察接种组和对照组的手足口病发病情况。主要研究终点为EV71所致手足口病的发病密度。
(3)安全性观察。受种者接种每剂EV71疫苗后，在接种点现场留观30分钟，观察接种疫苗后的即时反应。分别在接种每剂疫苗后第1天，第3天，第7天和第30天对受种者进行电话或者入户随访，获取接种疫苗后0-7天内的所有征集性不良事件和0-30天内的非征集性不良事件。在整个研究期间，受种者监护人需主动报告接种疫苗后的所有严重不良事件。研究者通过免疫规划信息管理系统和疾病监测系统辅助收集严重不良事件。所有不良事件根据严重程度进行等级划分，并判断与疫苗接种的相关性。
(4)统计分析。EV71疫苗的保护效果通过在全分析集(Full analysis set, FAS)和符合方案数据集(Per protocol set, PPS)中，比较接种组和对照组(全人群对照组、1:1对照组)EV71所致手足口病及其他手足口病结局的发病密度进行评估。采用Mantel-Haenszelχ2检验比较不同性别和月龄人群的疫苗保护效果差异。并采用多元Cox比例风险回归分析和基于实验室检测数据的检测阴性病例对照研究设计(test-negative case-control study design)两种方法，对EV71疫苗保护效果评估进行敏感性分析。
严重不良事件和非征集性不良事件按照《ICH国际医学用语词典》(MedDRA 21.0)进行编码。分别使用χ2检验和Poisson回归进行EV71疫苗安全性影响因素(性别、年龄和不同接种剂次)的单因素和多因素分析。
结果
(1)保护效果分析结果。EV71疫苗对EV71所致手足口病的保护效果：接种组与1:1对照组比较，FAS分析结果为94.74%(95%CI: 60.69, 99.30)，PPS分析结果为92.31%(95%CI:41.20, 98.99)；接种组与全人群对照组比较，FAS分析结果为90.99%(95%CI:33.82, 98.77)，PPS分析结果为89.65%(95%CI:24.03, 98.59)。未发现EV71疫苗对全部手足口病和其他肠道病毒手足口病例具有保护作用。
不同性别和月龄人群的保护效果分析结果。FAS中，接种组与1:1对照组比较，EV71疫苗对EV71所致手足口病的保护效果评估结果如下。在6-35月龄组中，保护效果为93.75%(95%CI:52.87, 99.17)，在36-71月龄组中保护效果为100.00%。在男性中，保护效果为90.91(95%CI:29.59, 98.83)，在女性中，保护效果为100.00%。在6个月有效观察期，保护效果为93.75%(95%CI: 52.87,99.17)。以上结果与在PPS以及全人群对照组中分析结果一致。Mantel-Haenszelχ2检验未发现性别和不同月龄组间EV71所致手足口病的保护效果的差异。
多因素Cox比例风险回归分析显示EV71疫苗对EV71所致手足口病的保护效果为94.73%(95%CI:60.63, 99.29)。未发现EV71疫苗对所有手足口病例和其他肠道病毒手足口病例具有保护作用。
检测阴性病例对照研究设计分析结果显示，EV71疫苗对EV71所致手足口病的保护效果为96.93%(95%CI:77.74, 99.58)。未发现EV71疫苗对所有手足口病例和其他肠道病毒手足口病例具有保护作用。
(2)安全性观察结果。整个研究期间共发生947例971例次严重不良事件，发生率为2.33%，其中35例35例次严重不良事件与研究疫苗相关，发生率为0.09%。接种所有剂次EV71疫苗后0-30天，共发生1865例2688例次不良事件，不良事件总发生率为4.58%，其中与研究疫苗相关的不良事件1307例1921例次，发生率为3.21%。
征集不良事件发生率为2.92%，其中局部反应和全身反应的发生率分别为0.72%和2.30%。局部反应中发生率最高的为发红、疼痛和肿。全身反应中发生率最高的为发热。征集不良事件严重程度主要为1-2级。
非征集不良事件发生率为1.99%，其中发生率最高的为咳嗽和上呼吸道感染。非征集不良事件严重程度主要为1-2级。
单因素和多因素分析均发现：性别对不良事件发生率无影响，年龄越大不良事件发生率越低，不同接种剂次对不良事件发生率的影响因不良事件种类而异。
结论
(1)在人群应用水平下，EV71疫苗能保护绝大部分接种儿童不受EV71感染，对EV71所致手足口病具有良好的保护效果。未发现不同年龄组和性别间EV71疫苗保护效果的差异。
(2)在人群应用水平下，接种EV71疫苗后总体不良事件发生率较低，严重程度较低，未发生非预期的严重不良事件。EV71疫苗表现出良好的安全性。性别对不良事件发生率无影响，年龄越大不良事件发生率越低，接种剂次对不良事件发生率的影响因不良事件种类而异。
手足口病是5岁以下儿童的常见传染病，可由多种肠道病毒引起，少数发展为重症病例，严重情况下可致死。既往研究表明，EV71(Enterovirus 71)是手足口病的主要致病原之一，而且可导致80-90%重症手足口病例的发生。由于手足口病目前尚无特异性治疗方法，接种疫苗将是防治手足口病最有效和最经济的方法。作为全球范围内首个手足口病疫苗，EV71疫苗(人二倍体细胞，以下简称EV71疫苗)已于2015年12月在我国上市。虽然上市前的临床试验显示EV71疫苗具有较高的保护效力和较好的安全性，但仍缺少该疫苗在上市后人群大规模接种条件下的保护效果和安全性的直接证据。本研究是世界上第一个EV71疫苗IV期临床试验。
目的
(1)评估EV71疫苗在上市后人群大规模接种条件下对EV71所致手足口病的保护效果。
(2)评估EV71疫苗在上市后人群大规模接种条件下的安全性。
方法
(1)研究现场的选择及疫苗接种。选取湖北省襄阳市三个手足口病高流行城区(襄城区、樊城区、襄州区)作为研究现场，在2016年9月10日-10月31日期间，招募40,000名符合接种条件的6-71月龄儿童接种EV71疫苗。按照疫苗说明书的要求，疫苗完整接种程序为2剂次，间隔1个月。
(2)疫苗保护效果观察。在整个研究期间(2016年9月10日-2017年12月31日)，对研究地区所有6-71月龄儿童(目标人群)进行手足口病监测。采集手足口病患者粪便或肛拭子标本，进行病毒核酸检测。目标人群中，在整个研究期间未接种过任何EV71疫苗的儿童为全人群对照组，并在全人群对照组中按照与接种组对象“性别相同、月龄相差15天以内”的条件进行1:1个体匹配，形成1:1对照组。观察接种组和对照组的手足口病发病情况。主要研究终点为EV71所致手足口病的发病密度。
(3)安全性观察。受种者接种每剂EV71疫苗后，在接种点现场留观30分钟，观察接种疫苗后的即时反应。分别在接种每剂疫苗后第1天，第3天，第7天和第30天对受种者进行电话或者入户随访，获取接种疫苗后0-7天内的所有征集性不良事件和0-30天内的非征集性不良事件。在整个研究期间，受种者监护人需主动报告接种疫苗后的所有严重不良事件。研究者通过免疫规划信息管理系统和疾病监测系统辅助收集严重不良事件。所有不良事件根据严重程度进行等级划分，并判断与疫苗接种的相关性。
(4)统计分析。EV71疫苗的保护效果通过在全分析集(Full analysis set, FAS)和符合方案数据集(Per protocol set, PPS)中，比较接种组和对照组(全人群对照组、1:1对照组)EV71所致手足口病及其他手足口病结局的发病密度进行评估。采用Mantel-Haenszelχ2检验比较不同性别和月龄人群的疫苗保护效果差异。并采用多元Cox比例风险回归分析和基于实验室检测数据的检测阴性病例对照研究设计(test-negative case-control study design)两种方法，对EV71疫苗保护效果评估进行敏感性分析。
严重不良事件和非征集性不良事件按照《ICH国际医学用语词典》(MedDRA 21.0)进行编码。分别使用χ2检验和Poisson回归进行EV71疫苗安全性影响因素(性别、年龄和不同接种剂次)的单因素和多因素分析。
结果
(1)保护效果分析结果。EV71疫苗对EV71所致手足口病的保护效果：接种组与1:1对照组比较，FAS分析结果为94.74%(95%CI: 60.69, 99.30)，PPS分析结果为92.31%(95%CI:41.20, 98.99)；接种组与全人群对照组比较，FAS分析结果为90.99%(95%CI:33.82, 98.77)，PPS分析结果为89.65%(95%CI:24.03, 98.59)。未发现EV71疫苗对全部手足口病和其他肠道病毒手足口病例具有保护作用。
不同性别和月龄人群的保护效果分析结果。FAS中，接种组与1:1对照组比较，EV71疫苗对EV71所致手足口病的保护效果评估结果如下。在6-35月龄组中，保护效果为93.75%(95%CI:52.87, 99.17)，在36-71月龄组中保护效果为100.00%。在男性中，保护效果为90.91(95%CI:29.59, 98.83)，在女性中，保护效果为100.00%。在6个月有效观察期，保护效果为93.75%(95%CI: 52.87,99.17)。以上结果与在PPS以及全人群对照组中分析结果一致。Mantel-Haenszelχ2检验未发现性别和不同月龄组间EV71所致手足口病的保护效果的差异。
多因素Cox比例风险回归分析显示EV71疫苗对EV71所致手足口病的保护效果为94.73%(95%CI:60.63, 99.29)。未发现EV71疫苗对所有手足口病例和其他肠道病毒手足口病例具有保护作用。
检测阴性病例对照研究设计分析结果显示，EV71疫苗对EV71所致手足口病的保护效果为96.93%(95%CI:77.74, 99.58)。未发现EV71疫苗对所有手足口病例和其他肠道病毒手足口病例具有保护作用。
(2)安全性观察结果。整个研究期间共发生947例971例次严重不良事件，发生率为2.33%，其中35例35例次严重不良事件与研究疫苗相关，发生率为0.09%。接种所有剂次EV71疫苗后0-30天，共发生1865例2688例次不良事件，不良事件总发生率为4.58%，其中与研究疫苗相关的不良事件1307例1921例次，发生率为3.21%。
征集不良事件发生率为2.92%，其中局部反应和全身反应的发生率分别为0.72%和2.30%。局部反应中发生率最高的为发红、疼痛和肿。全身反应中发生率最高的为发热。征集不良事件严重程度主要为1-2级。
非征集不良事件发生率为1.99%，其中发生率最高的为咳嗽和上呼吸道感染。非征集不良事件严重程度主要为1-2级。
单因素和多因素分析均发现：性别对不良事件发生率无影响，年龄越大不良事件发生率越低，不同接种剂次对不良事件发生率的影响因不良事件种类而异。
结论
(1)在人群应用水平下，EV71疫苗能保护绝大部分接种儿童不受EV71感染，对EV71所致手足口病具有良好的保护效果。未发现不同年龄组和性别间EV71疫苗保护效果的差异。
(2)在人群应用水平下，接种EV71疫苗后总体不良事件发生率较低，严重程度较低，未发生非预期的严重不良事件。EV71疫苗表现出良好的安全性。性别对不良事件发生率无影响，年龄越大不良事件发生率越低，接种剂次对不良事件发生率的影响因不良事件种类而异。