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目的: 根据前人的论述和前期理论研究,我们提出方剂的“要药”是指除君臣药外,在整首方剂中起到不可或缺的关键性增效作用的药物。自徐大椿首先提出“要药”的概念以来,有关“要药”的理论和实验研究还处于阙如状态,尤其是用现代药理学手段证明“要药”的客观存在性及其关键性增效作用机制的研究尚未见有报道。故本文拟对补中益气汤“要药”的理论推导方法的探讨及其关键性增效作用的药效学和药理学机制的研究,阐明“要药”的客观存在及其关键性增效作用的药效学影响及药理学机制,将“要药”概念引入方剂学理论体系,丰富方剂的配伍理论,并形成方剂“要药”配伍研究模式,依此开展方剂“要药”的系列研究。 方法: 1.“要药”的理论推导 通过系统疏理古今方剂方解的建立方法及其局限性,结合“要药”的概念和临床实践,探讨“要药”的理论推导方法,并以此推导补中益气汤的“要药”。 2.补中益气汤“要药”的关键性增效作用的实验研究 2.1采用灌服大黄法、游泳力竭法和饥饿法三种方法复合应用复制脾虚小鼠模型。将小鼠随机分为正常组、脾虚模型组、莫沙必利组、补中益气汤组、原方去当归陈皮汤组、原方去升麻柴胡汤组、升麻柴胡汤组、原方去升柴加羌独防汤组、原方去升柴加葛根汤组。各组灌胃给药(除正常组和模型组灌服生理盐水外,其余各组均灌服相应药物,下同)7天后,进行抗疲劳机能实验,并观察不同组方(“要药”的加减替代组方,下同)对脾虚小鼠免疫器官脾脏、胸腺的脏器指数及小肠炭末推进率的影响。 2.2将小鼠随机分为正常组、(阿托品、多巴胺或五羟色胺)模型组、莫沙必利组、补中益气汤组、原方去升麻柴胡汤组、升麻柴胡汤组。各组第6天灌胃给药1h后,除正常组腹腔注射生理盐水外,其余各组均(皮下注射阿托品、腹腔注射多巴胺或五羟色胺),20 min后给予已配置好的葡聚糖蓝2000溶液灌胃。20 min后颈椎脱臼处死。取全胃和小肠组织,检测小鼠的胃排空率和肠推进率,观察不同组方配伍对小鼠胃排空率及肠推进率的影响。 2.3采用大黄法、游泳力竭法、饥饿法三种方法复合应用复制脾虚大鼠模型。将大鼠随机分为正常组、脾虚模型组、补中益气汤组、原方去升麻柴胡汤组、升麻柴胡汤组。各组灌胃给药14天后,ELISA法检测脾虚大鼠尿D-木糖排泄率、血清淀粉酶活性、琥珀酸脱氢酶活性、血清胃泌素和血浆胃动素、生长抑素的含量,观察不同组方对脾虚大鼠胃肠消化功能的影响。 结果: 1.方剂方解的建立是“要药”推导的前提,君臣佐使法建立方剂方解并推导“要药”是比较可靠的方法,由于有些方剂本身的君臣佐使的不确定性,因此有些方剂难以确定其“要药”。另外,君臣佐使法也只适用于目前已经有确定方解的方剂“要药”的推导,对于一个没有确定方解的方剂推导“要药”显然并不适合。药群划分法是推导“要药”的有效方法,尤其适用于未知方解方剂“要药”的推导,有效弥补了君臣佐使法推导“要药”的不足。 2.升麻柴胡汤对提高脾虚小鼠的游泳时间、脾脏和胸腺指数并无明显作用;原方去当归陈皮汤对提高脾虚小鼠游泳时间的作用明显优于原方去升麻柴胡汤,但二者对提高脾脏和胸腺指数的作用差异不显著;补中益气汤具有显著的提高脾虚小鼠的游泳时间、脾脏和胸腺指数的作用,且其作用明显优于补中益气汤各加减替代方。 3.升麻柴胡汤对脾虚小鼠的小肠推进率无明显影响;原方去当归陈皮汤对提高脾虚小鼠小肠推进率的作用明显优于原方去升麻柴胡汤;补中益气汤具有显著的提高脾虚小鼠的小肠推进率的作用,且其作用明显优于补中益气汤各加减替代方。 4.升麻柴胡汤对(阿托品、多巴胺、五羟色胺)模型小鼠的胃排空率及肠推进率均无明显影响;补中益气汤具有显著的提高(阿托品、多巴胺、五羟色胺)模型小鼠胃排空率和肠推进率的作用,且其作用明显优于原方去升麻柴胡汤。 5.升麻柴胡汤对提高脾虚大鼠的尿D-木糖排泄率、淀粉酶及琥珀酸脱氢酶活性并无明显作用;补中益气汤能显著提高脾虚大鼠的尿D-木糖排泄率、淀粉酶及琥珀酸脱氢酶的活性,且其作用明显优于原方去升麻柴胡汤。 6.升麻柴胡汤对脾虚大鼠的胃泌素、胃动素和生长抑素含量并无明显调节作用;补中益气汤能显著升高脾虚大鼠的胃泌素和胃动素含量,明显降低生长抑素含量,且其作用明显优于原方去升麻柴胡汤。 结论: 1.“要药”的推导必须首先确定方剂方解;君臣佐使法建立方剂方解并推导“要药”是比较可靠的方法但有其局限性;药群划分法是推导“要药”的有效方法,尤其适用于未知方解方剂“要药”的推导,有效弥补了君臣佐使法推导“要药”的不足。 2.方剂“要药”是客观存在的,并具有以下特点: 2.1关键性增效作用:除主要药物君臣药外,补中益气汤的“要药”升麻柴胡配伍较方中其它佐药当归陈皮对全方的抗疲劳及促进胃肠推进方面的作用的贡献度大。 2.2最佳性(唯一性和不可替代性):补中益气汤的“要药”升麻柴胡配伍不能被与其功能相似的药物所替代。 3.补中益气汤“要药”升麻柴胡的配伍可明显促进该方对乙酰胆碱受体、多巴胺和五羟色胺受体拮抗作用从而促进胃肠运动。 4.“要药”升麻柴胡配伍促进补中益气汤对脾虚胃肠消化功能的改善作用可能是通过调节胃肠激素水平实现的。