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目的:以大鼠及人脐静脉内皮细胞为研究对象,探讨阿托伐他汀能否呈剂量依赖性诱导血管内皮细胞高表达血红素氧合酶1(HO-1)蛋白并增加胆红素的生成,“大剂量他汀”能否更加显著活化HO-1、增加胆红素生成,并因此增强内皮细胞拮抗脂多糖、TNF-α等介导的炎症损伤能力。方法:整个实验分为细胞实验和动物实验两部分。第一部分(细胞实验):体外培养人脐静脉内皮细胞(HUVEC),随机分5组分别予以不同浓度的阿托伐他汀(0、1、2、5、10μmol/L)孵育24小时,测定不同浓度阿托伐他汀处理组HO-1蛋白表达及胆红素生成量。另将HUVEC随机分对照组、大剂量他汀组、小剂量他汀组、HO-1阻断组、胆红素组,分别予以纯培养基、阿托伐他汀10μmol/L、阿托伐他汀10μmol/L+锌原卟啉IX(ZnPP IX)10μmol/L、阿托伐他汀2μmol/L、胆红素5μmol/L,孵育24小时后,再加入终浓度为10ng/L的肿瘤坏死因子α(TNF-α)孵育12小时,测定各组细胞上清中乳酸脱氢酶(LDH)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)浓度及各组的细胞凋亡率和细胞增殖活力。第二部分(动物实验):雄性SD大鼠随机分四组(每组10只):对照组、大剂量他汀组、小剂量他汀组、HO-1阻断组,每天分别给予生理盐水10 mL灌胃、阿托伐他汀10 mg/kg.t灌胃、阿托伐他汀2 mg/kg.t灌胃、阿托伐他汀10 mg/kg.t灌胃+ZnPP IX5mg/kg.t腹腔注射,连续2天后,每组随机取5只处死,心脏取血测定血清胆红素和谷丙转氨酶(ALT)浓度,并取降主动脉检测动脉血管组织中HO-1的表达;各组剩余大鼠予以腹腔注射脂多糖(LPS)5mg/kg.t,12h后,经心脏取血测定血清丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、内皮素(ET-1)、内皮细胞蛋白C受体(EPCR)、血管假性血友病因子(vWF)和血栓调节蛋白(TM)浓度,并用流式细胞仪测定循环内皮细胞(CEC)数。结果:1.阿托伐他汀能呈剂量依赖性诱导HUVEC表达HO-1蛋白、增加胆红素的生成,并可减少TNF-α处理HUVEC后MCP-1、MDA、LDH的生成,增加NO的生成,提高HUVEC的增殖活力并降低其凋亡率。单用胆红素也能取得与阿托伐他汀相似的作用。加用ZnPP IX则可消除阿托伐他汀的上述作用。2.大剂量阿托伐他汀与小剂量阿托伐他汀预处理均能显著增加血管组织中HO-1的表达及血清胆红素浓度,降低LPS处理大鼠后的血清MDA、ET-1、EPCR、vWF和TM的浓度及CEC数,并增加NO的生成,且应用大剂量他汀对上述指标的改变比应用小剂量他汀更显著,而同时加入ZnPP IX则可消除阿托伐他汀的上述作用。结论:1.阿托伐他汀能呈剂量依赖性诱导HUVEC及大鼠血管组织细胞表达HO-1蛋白表达并增加胆红素生成。2.大剂量阿托伐他汀比小剂量阿托伐他汀更能有效诱导HO-1表达,并可藉此抑制TNF-α、脂多糖诱导的离体及在体内皮细胞炎症损伤。3.胆红素可能是介导HO-1保护内皮细胞拮抗炎症损伤的效应分子之一。