【摘 要】
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目的:本文通过代谢组学技术描述阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease,AD）发病后脑内小分子化合物的变化,经过数据整合和通路分析,验证钩藤生物碱治疗AD的可能作用途径。方法:基于三重四极杆质谱和高分辨质谱分别建立神经递质拟靶向代谢组学和脂质非靶向代谢组学方法用于健康和AD小鼠脑内神经递质和脂质的稳态变化分析;通过大鼠灌胃给药钩藤水提液,基于高分辨质谱筛选钩藤中可穿过血脑屏障的生物碱成
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目的:本文通过代谢组学技术描述阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease,AD）发病后脑内小分子化合物的变化,经过数据整合和通路分析,验证钩藤生物碱治疗AD的可能作用途径。方法:基于三重四极杆质谱和高分辨质谱分别建立神经递质拟靶向代谢组学和脂质非靶向代谢组学方法用于健康和AD小鼠脑内神经递质和脂质的稳态变化分析;通过大鼠灌胃给药钩藤水提液,基于高分辨质谱筛选钩藤中可穿过血脑屏障的生物碱成分,并采用质谱成像技术进一步探究其在脑内的空间分布;通过细胞的抗氧化应激实验验证生物碱单体对AD的调节作用。结果:（1）基于健康与AD小鼠脑中的神经递质统计分析,筛选出9个脑分区中的差异性神经递质成分,均为氨基酸类神经递质;非靶向脂质组学数据采集结果,在9个脑分区中共提取2485个化合物,其中9种脂质亚型存在显著差异。（2）在脑组织中检测到7种钩藤生物碱,其在脑内的空间分布存在一定差异,但主要都在小脑及大脑皮层中聚集,表明均具有发挥对脑病治疗作用的潜力。（3）通过对两个组学数据进行整合分析,发现在健康与AD模型小鼠脑中氨基酸类神经递质与部分脂质成分的异常变化,均与氧化应激密切相关。入脑的钩藤生物碱单体的抗氧化应激检测结果表明,缝籽嗪甲醚、毛钩藤碱、去氢毛钩藤碱对神经损伤具有较突出的保护作用。结论:通过对两个代谢组学数据进行整合分析,发现在AD的病程发展中与氧化应激有着密切联系。一种假说认为AD的标志性Aβ-淀粉样蛋白和Tau蛋白的磷酸化等均能刺激活性氧的生成,从而引起氧化应激,造成损伤神经元,认知功能障碍的发生。本文共筛选出钩藤中7种可以透过血脑屏障发挥作用的吲哚生物碱成分。而钩藤生物碱可通过抑制氧化应激达到对神经细胞的保护作用,说明生物碱单体对AD具有一定的调节作用,为钩藤生物碱对AD治疗作用的深入研究提供参考。
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