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背景系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种以体内免疫耐受被打破,循环中产生大量自身抗体为特点的自身免疫性结缔组织病,可累及多个器官和组织。狼疮性肾炎（lupus nephritis,LN）是SLE最严重的并发症之一,也是引起终末期肾脏病（end stage renal disease,ESRD）的重要病因之一。早期诊断疾病及早期干预治疗有利于改善LN患者预后。目前早期评估患者有无肾脏受累主要依赖尿蛋白,但部分患者可能在出现蛋白尿之前就已经有肾脏累及,肾穿刺是狼疮肾炎诊断的金标准,但它具有一定的侵袭性。因而寻找血清学生物标志物协助临床医师识别早期LN患者具有重要意义。细胞因子失调引起免疫功能障碍进而导致组织炎症和器官损伤,这在SLE疾病进展中至关重要。随着芯片技术的发展,越来越多的细胞因子,如肿瘤坏死因子-α（tumour Necrosis Factor alpha,TNF-α）、B 淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator,BLyS）及干扰素-γ（INF-γ）等已被证实和LN密切相关。细胞因子阻断疗法可能能够有效地减少LN患者的蛋白尿和改善肾功能,贝利尤单抗（BLyS抑制剂）作为第一个被批准用于治疗SLE的生物制剂,在临床应用中取得了非常鼓舞人心的效果。国产新药泰它西普[BLyS和增殖诱导配体（a proliferation inducing ligand,APRIL）抑制剂]作为全球首个双靶点治疗SLE的生物制剂,起效更快速,Ⅱb期临床试验结果显示,泰它西普可有效治疗轻症LN患者。细胞因子在SLE和LN中的作用毋庸置疑,因此,研究SLE和LN中潜在的细胞因子生物标志物,对于协助临床诊疗、寻找新的治疗靶点及指导个体化治疗有着重要意义。目的1.筛选出在健康人、不合并肾损害的SLE患者及LN患者中存在显著差异表达的细胞因子。2.评估第一步中筛选出的细胞因子作为LN潜在的生物标志物的价值。3.探讨其在LN中可能的致病机制。方法1.采用发现-验证研究。2.前期通过芯片测定21例健康人、16例不合并肾损害SLE患者、60例LN患者血浆中细胞因子的表达,筛选出最具有差异表达的细胞因子。3.酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）法对第二步中筛选出的细胞因子扩大样本进行验证:21例健康人、18例不合并肾损害SLE患者及1 16例LN患者。4.收集患者临床诊疗资料,分析细胞因子的表达水平与临床资料之间的相关性,评估其作为LN潜在的生物标志物的价值。5.免疫组化法分析8例LN患者肾组织和5例癌旁正常肾组织中细胞因子的表达,探讨其在LN中可能的致病机制。6.所有病例的诊断符合1997年美国风湿病协会修订的SLE分类标准,所有的LN患者均由肾穿刺活检证实存在肾损害,肾穿结果根据2003年国际肾脏病学会和肾脏病理学会（international Society of Nephrology/Renal Pathology Society,ISN/RPS）病理分型标准进行病理分型。结果1.在测试的40个细胞因子中,sTNF-RI表现出显著的差异性,LN患者的血浆sTNF-RI水平显著高于SLE患者（p=0.009）和健康对照人群（p=4×10-6）,而与健康人相比,SLE患者血浆中的sTNF-RI水平明显升高（p=0.03）。该结果在独立验证队列中得到证实（LN患者vs.不合并肾损害的SLE患者,p=4.053×10-7;LN患者vs.健康对照,p=2.395×10-18;不合并肾损害的SLE患者vs.健康对照,p=2.51×10-4）。2.Ⅱ型LN患者血浆中的sTNF-RI表达水平显著高于不合并肾损害的SLE患者（p=0.009）。3.血浆sTNF-RI水平与血清肌酐、系统性红斑狼疮疾病活动度评分（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index,SLEDAI）和收缩压呈正相关,与eGFR-EPI和血清白蛋白呈负相关。4.血浆sTNF-RI高表达的LN患者具有更高水平的尿蛋白,血浆sTNF-RI水平与尿蛋白/肌酐比值呈正相关。5.多因素 logistic 回归显示:高 TNF-RI（＞949.47 pg/ml）（OR:10.918,95%CI:2.711-43.975,p=0.001）是SLE患者合并LN的独立危险因素。ROC结果提示使用TNF-RI区分合并LN的SLE患者具有良好的效能:AUC为0.872,95%CI:0.794-0.950,最佳临界值:949.47pg/ml,敏感性为 93.1%,特异性为 66.7%。6.多因素 logistic 回归结果提示:高 TNF-RI（＞949.47 pg/ml）（OR:7.497,95%CI:1.166-48.224,p=0.034）、高舒张压（＞126.74 mmHg）（OR:2.973,95%CI:1.036-8.534,p=0.043）、高血肌酐（＞126.74 mmol/l）（OR:3.415,95%CI:1.072-10.883,p=0.038）、低 C4（OR:5.13,95%CI:1.531-17.189,p=0.008）以及抗 ds-DNA 阳性（OR:13.402,95%CI:4.128-43.508,p＜0.001）是活动SLE患者的独立危险因素。ROC结果提示联合检测有着更佳的诊断效能:AUC:0.889,95%CI:0.830-0.948,敏感性为 85.7%,特异性为 78.0%。7.免疫组化结果提示:TNF-RI主要在LN患者的肾小管中表达。相较于对照组,TNF-RI在Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ型LN患者的肾小管中高表达,在增殖性LN患者中肾小球中高表达。结论1.血浆sTNF-RI可以协助临床医师识别肾脏受累与非肾脏受累SLE患者。2.血浆sTNF-RI与SLE患者的疾病活动度、肾功能以及LN患者的尿蛋白水平密切相关。3.TNF-RI可能参与LN发病机制。