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一、鼠血浆和组织中多潘立酮和奥美拉唑的含量测定方法建立LC-MS/MS法测定大鼠血浆和小鼠组织中多潘立酮的浓度。以甲醇：15mmol·L-1醋酸铵(90：10,v／v)为流动相,正离子模式扫描,氨溴索为内标,用于定量分析的离子反应分别为m/z 426.3→m/z 175.2(多潘立酮)和m/z 379.1→m/z 264.0(氨溴索)。大鼠血浆中多潘立酮线性范围为1.0-500 ng·mL-1,定量下限为1.0 ng·mL-1,日内、日间精密度(RSD)均小于13%,准确度(RE)在±6%以内,提取回收率在63%以上。小鼠组织中多潘立酮线性范围为0.01-5.0μg·g-1,定量下限为0.01μg·g-1,日内、日间精密度(RSD)均小于10%,准确度(RE)在±4%以内,提取回收率在69%以上。建立HPLC-UV法测定奥美拉唑在大鼠血浆和小鼠组织中的浓度。以甲醇：0.05mol·L-1磷酸二氢钾缓冲液(65：35,v/v)为流动相,流速为0.8 mL·min-1,检测波长为302nm,非那西汀为内标。大鼠血浆中奥美拉唑线性范围为0.05-10.0μg·mL-1,定量下限为0.05μg·mL-1,日内、日间精密度(RSD)均小于10%,准确度(RE)在±10%以内,提取回收率在76%以上。小鼠组织中奥美拉唑线性范围为0.5-100μg·g-1,定量下限为0.5μg·g-1,日内、日间精密度(RSD)均小于8%,准确度(RE)在±4%以内,提取回收率在71%以上。二、多潘立酮大鼠体内药动学健康大鼠以0.9、1.8和3.6 mg·kg-1剂量灌胃给予多潘立酮后,血浆药物浓度在0.57-0.93h内达峰,Tmax与给药剂量无关。达峰浓度Cmax分别为57.8±6.75,103.0±26.6,214.1±28.8μg·L-1, MRT0-t分别为7.58±1.02,8.00±0.75,5.76±0.99h，AUC0-t分别为341.1±57.7,452.0±90.8,873.5±142.5μg·h·L-1,Vd/F分别为6.13±2.41,8.06±2.91,6.62±1.22 L,C1/F分别为0.47±0.08,0.77±0.13,0.82±0.15L·h-1,消除半衰期t1/2分别为9.38±4.82,7.26±1.92,5.70±1.29h。3个剂量组Cmax和AUC0-t与给药剂量的比值方差分析结果表明3组比值无显著性差异(P>0.05),符合线性动力学特征。多潘立酮在大鼠体内呈二室模型特征,吸收相半衰期t1/2ka较小,消除相半衰期t1/2β明显大于分布相半衰期t1/2α’表观分布容积很大,具有高度的组织亲和力。三、多潘立酮联用奥美拉唑大鼠体内药动学及小鼠组织分布健康大鼠单独灌胃给予多潘立酮1.8 mg·kg-1与联合用药给予多潘立酮1.8 mg·kg-1和奥美拉唑3.6 mg·kg-1后,多潘立酮达峰时间Tmax分别为0.80±0.11,1.20±0.45h,达峰浓度Cmax分别为103.0±26.6,72.6±9.23μg·L-1, MRT0-t分别为8.00±0.75,9.36±0.82h, AUC0-t分别为452.0±90.8,465.0±30.3μg·h·L-1, Vd/F分别为8.06±2.91,8.80±2.97L,C1/F分别为0.77±0.13,0.71±0.06L·h-1,消除半衰期t1/2分别为7.26±1.92,8.58±2.94h。单独用药与联合用药组药动学参数统计分析结果表明,联合用药组Cmax显著降低29.5%(P＜0.05),Tmax经秩和检验表明联合用药组明显延后(P<0.05),其它药动学参数无显著性差异(P>0.05)。健康小鼠单独灌胃给予多潘立酮2.6 mg·kg-1以及联合用药给予多潘立酮2.6mg·kg-1和奥美拉唑5.2 mg·kg-1后,0.25h左右胃、小肠和肝中多潘立酮浓度达峰值,依次为胃>小肠>肝>肾>心；在0.75h左右肾和心中多潘立酮浓度达峰值,依次为胃>小肠>肾>心>肝；12h左右各组织中药物浓度依次为肾,心>小肠>肝>胃。单独用药与联合用药后多潘立酮在小鼠组织分布情况进行比较,各时间点各组织统计分析结果表明两组无显著性差异(P＞0.05),联合用药对各组织中多潘立酮的分布无显著性影响。健康大鼠单独灌胃给予奥美拉唑3.6 mg·kg-1以及联合用药给予多潘立酮1.8mg·kg-1和奥美拉唑3.6 mg·kg-1后,奥美拉唑血浆浓度达峰时间Tmax分别为2.10±0.22,1.40±0.22h,达峰浓度Cmax分别为3.62±1.10,3.53±0.81μg·mL-1,MRT0-t分别为3.73±0.23,3.24±0.21 h,AUC0-t分别为14.0±4.19,11.7±7.36 mg·h·L-1, Vd/F分别为149.9±51.3,120.1±47.2 mL, Cl/F分别为54.2±17.6,48.2±12.6mL·h-1,消除半衰期t1/2分别为1.98±0.56,1.73±0.30h。单独用药与联合用药组药动学参数统计分析结果表明,联合用药组MRT0-t显著减小(P＜0.05),Tmax经秩和检验表明联合用药组明显提前(P<0.05),其它药动学参数无显著性差异(P>0.05)。健康小鼠单独灌胃给予奥美拉唑5.2 mg·kg-1以及联合用药给予多潘立酮2.6mg·kg-1和奥美拉唑5.2 mg·kg-1后,1h左右胃和小肠中奥美拉唑浓度达峰值,各组织中药物浓度依次为胃>小肠>心>肝>肾；奥美拉唑在2h左右肝、肾和心中药物浓度达峰值,各组织中药物浓度依次为胃>小肠>肝>肾>心；8h左右各组织中药物浓度依次为胃,小肠>肝,肾>心。单独用药与联合用药组各时间点各组织统计分析结果表明除2h肾脏奥美拉唑联合用药浓度明显高于单独用药浓度57%外(P<0.05),其余组织中联合用药对奥美拉唑的分布无显著性影响(P>0.05)。四、多潘立酮片人体相对生物利用度建立LC-MS/MS法测定人血浆中多潘立酮的浓度。甲醇-水-甲酸(95：5：0.05,v／v／v)为流动相,正离子模式扫描,氨溴索为内标,用于定量分析的离子反应分别为m/z 426.4→m/z 175.0(多潘立酮)和m/z 379.0→m/z 264.0(氨溴索)。人血浆中多潘立酮线性范围为0.5-50 ng·mL-1,定量下限为O.5 ng·mL-1,日内、日间精密度均小于14%,准确度(RE)在±7%以内,提取回收率在61%以上。采用双周期自身交叉试验,20名健康受试者口服多潘立酮受试制剂和参比制剂10mg后,血浆中多潘立酮Tmax分别为0.75±0.24和0.83±0.28 h,Cmax分别为17.0±4.83,15.9±4.18μg·L-1,MRT0-t分别为8.01±1.64,7.95±1.40 h,t1/2分别为9.78±4.66,7.70±1.88h,Vd/F分别为1186.1±523.6,1044.0±326.6 L, Cl/F分别为90.6±26.0,96.2±26.8 L·h-1；采用梯形法计算,AUC0-t分别为104.5±28.6,104.1±31.4μg·h·L-1。以AUC0-t计算,多潘立酮的相对生物利用度平均为94%-109%。两种制剂中多潘立酮AUC0-t、AUC0-∞和Cmax值经方差分析和双单侧t检验和(1-2a)置信区间检验,结果表明,受试制剂Cmax的90%可信限在参比制剂的70%-143%之内,受试制剂AUC0-t和AUC0-∞的90%可信限在参比制剂的80%-125%之内,因此两制剂体内生物作用等效。多潘立酮在中国健康受试者体内呈二室模型特征,表观分布容积很大,受试者间的个体差异较大,主要药动学参数与大鼠体内药动学结果基本一致。