【摘 要】
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硝基苯类化合物（2,4-二硝基氟苯:DNFB和2,4-二硝基氯苯:DNCB）作为皮肤致敏剂被广泛地应用于制备皮肤等炎症动物模型,例如局部运用DNFB可导致过敏性接触性皮炎。DNFB能导致促炎因子表达升高并产生免疫应答反应。然而,硝基苯类化合物是如何引起皮肤炎症还不清楚。瞬时受体电位ankryn 1（Transient Receptor Potential Ankryn 1,TRPA1）主要在皮肤细
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硝基苯类化合物（2,4-二硝基氟苯:DNFB和2,4-二硝基氯苯:DNCB）作为皮肤致敏剂被广泛地应用于制备皮肤等炎症动物模型,例如局部运用DNFB可导致过敏性接触性皮炎。DNFB能导致促炎因子表达升高并产生免疫应答反应。然而,硝基苯类化合物是如何引起皮肤炎症还不清楚。瞬时受体电位ankryn 1（Transient Receptor Potential Ankryn 1,TRPA1）主要在皮肤细胞上表达,它能够被低于17摄氏度的低温激活,也能够被各种刺激性化合物激活,如AITC和肉桂醛等。它是一种非选择性阳离子通道,对钙离子有着高通透性。研究表明,特异性激活TRPA1可介导皮炎的产生,而药理学抑制或基因敲除TRPA1,可缓解皮炎的症状。研究目的:本研究的目的是鉴定硝基苯类化合物的特异性分子靶点并评价其药理作用。研究方法:我们利用钙荧光来对化合物进行初步筛选。用电生理膜片钳的方法确认了化合物的药理学特性。通过计算机模拟分子对接,点突变,我们确认了DNFB和DNCB激活TRPA1的关键氨基酸。通过进一步的化合物结构修饰来分析硝基苯化合物激活TRPA1的构效关系。研究结果:通过钙荧光和全细胞膜片钳的评价,我们发现DNFB和DNCB选择性激活TRPA1,其EC50分别为2.36±0.26μM和32.54±20.79μM。单通道膜片钳记录显示,DNFB和DNCB通过增加通道开放概率来激活TRPA1。通过分子对接和点突变验证,我们发现了硝基苯衍生物激活TRPA1的潜在结合口袋和关键氨基酸结合位点C621、Y658和E625。通过化合物结构修饰,发现氟和邻硝基对硝基苯化合物激活TRPA1的效能起到关键作用。研究结论:1.硝基苯化合物DNFB和DNCB是TRPA1的选择性激动剂,且DNFB对TRPA1的激动作用要强于其已知的常用激动剂AITC,DNFB的EC50为2.36±0.26μM,约为AITC的7.5倍。2.DNFB和DNCB在单通道水平能够显著提高TRPA1的开放概率。3.DNFB和DNCB以非共价亲电结合的方式结合在TRPA1的亲电感受耦合域,这个口袋也是经典的TRPA1共价激动剂的结合位点。C621,Y658和E625是DNFB激活TRPA1的关键氨基酸。4.硝基苯化合物的氟和邻位硝基是其激活TRPA1的关键基团。5.DNFB可作为TRPA1在皮肤炎症中的药理学工具。TRPA1的药理抑制可能对皮肤疾病的治疗有着潜在价值。
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